αKG誘導腫瘤細胞焦亡的新通路被發現

　　細胞命運與細胞中的代謝穩態密切相關。α-酮戊二酸（α-KG，α-ketoglutarate）不僅是三羧酸（TCA）循環中的重要代謝產物，在脂質合成、氧化應激、蛋白質修飾和細胞死亡等生理過程中也具有重要的調控作用。目前，已經發表的一些研究表明α-KG具有潛在的抗腫瘤作用。然而，α-KG在細胞焦亡中的作用未見報道。

　　細胞焦亡（pyroptosis）是近年發現并被證實的由Gasdermin家族蛋白介導的調節性細胞死亡。不同的蛋白酶或者顆粒酶介導了Gasderminh家族蛋白的剪切，使其釋放N末端結構域，隨后轉運到細胞膜上形成多聚孔道，由此引起膜通透性改變、細胞腫脹和膜破裂。細胞焦亡的功能已成為癌癥研究的熱點之一，已有研究發現GSDME介導的細胞焦亡與化療的毒副作用有關。在腫瘤細胞中特異性地誘導細胞焦亡，同時避免對正常細胞和組織的損傷已成為一個關鍵問題。

　　前期，我院吳喬教授課題組在Cell Research〔2018, 28(12):1171-1185〕報道了鐵離子和誘導ROS升高的藥物共同處理黑色素瘤細胞時，通過ROS-Tom20-Caspase3-GSDME信號通路誘導細胞發生焦亡；他們進一步在小鼠中證明使用一定劑量的鐵劑可以增強臨床化療藥物的抗腫瘤作用，通過GSDME依賴的細胞焦亡抑制腫瘤生長和轉移，特別是對正常組織損傷很小。可見臨床使用的鐵劑可以作為配合化療藥物誘導焦亡的增敏劑。因此，通過靶向性誘導細胞焦亡來治療腫瘤可能是一種很好的策略，特別是既能夠克服腫瘤細胞的凋亡抵抗，又能觸發抗腫瘤免疫。當然，細胞焦亡的機制以及如何利用其治療腫瘤還需要進一步的研究。

　　在此基礎上，近日，吳喬教授課題組又在Cell Research發表文章（The metabolite α-KG induces GSDMC-dependent pyroptosis through death receptor 6-activated caspase-8），從機制上闡釋了一條由代謝物α-KG誘導腫瘤細胞焦亡的新通路，并且在小鼠模型中驗證α-KG誘導的細胞焦亡可以抑制腫瘤生長和轉移，為臨床通過細胞焦亡進行腫瘤治療提供了重要的理論依據和研究方向。

　　吳喬教授課題組發現，可穿透細胞膜的α-KG，即DM-αKG（dimethyl α-ketoglutarate）有效地誘導腫瘤細胞焦亡。在酸性環境中，α-KG被生理狀態下本不會發揮作用的代謝酶MDH1還原為另一種代謝物L-2HG，進而觸發細胞中ROS水平升高，誘導細胞膜上的死亡受體DR6（Death Receptor-6）的氧化多聚，進而發生內吞，形成受體小體（receptosomes）；內吞的DR6通過銜接蛋白FADD（Fas associated via death domain）的介導招募pro-caspase-8到receptosomes而被激活，與此同時GSDMC也被招募并在receptosomes上被激活的caspase-8切割，最終N端的GSDMC靶向細胞膜打孔，導致細胞發生焦亡。該機制研究展示了一條信號轉導的新通路：α-KG-L-2HG-ROS-DR6-Caspase-8-GSDMC。

　　在小鼠模型中，這種α-KG誘導的、通過DR6-GSDMC介導的細胞焦亡可以有效地抑制腫瘤生長和轉移。有趣的是，α-KG誘導細胞焦亡的效率依賴于酸性環境。由于酸性環境會促進α-KG轉化為L-2HG，因此細胞的pH環境極大地影響了腫瘤細胞對α-KG誘導細胞焦亡的敏感性。在小鼠模型中，在α-KG不敏感的黑色素瘤細胞SK-MEL-1移植瘤模型中，若注射糖酵解的最終產物乳酸，建立一個酸性環境，則導致腫瘤細胞對α-KG變得更加敏感，進而發生焦亡，抑制腫瘤生長。

　　這項研究闡明了一個依賴于代謝物的、全新的細胞焦亡信號通路，即α-KG引起ROS水平升高，引發氧化的DR6內吞；隨后DR6募集并激活caspase-8切割GSDMC，引起細胞焦亡。這種與細胞代謝物相關的焦亡誘導可能代表另一種治療腫瘤的策略，對于臨床治療及藥物研發具有非常重要的意義。

　　該論文的共同第一作者為張嘉媛、周波、孫如月和艾元立，通訊作者為吳喬教授和陳航姿教授。