生物制品是采用生物技術制備而成的具有活性的藥品,其生產工藝復雜且易受多種因素影響;生產過程中使用的各種材料來源復雜,可能引入外源因子或毒性化學材料;制品組成成分復雜且一般不能進行終端滅菌,制品的質量控制僅靠成品檢定難以保證其安全性和有效性。因此,對生物制品生產用原材料和輔料進行嚴格的質量控制,是降低制品中外源因子或有毒雜質污染風險,保證生物制品安全有效的必要措施。
本通則是對生物制品生產企業在生物制品生產過程中使用的原材料和輔料質量控制的通用性要求。
一、生物制品生產用原材料
生物制品生產用原材料系指生物制品生產過程中使用的所有生物原材料和化學原材料。本通則所述原材料不包括用于生物制品生產的起始原材料(如細胞基質、菌毒種、生產用人血漿和動物免疫血清等)。
1. 分類
按照來源可將生物制品生產用原材料分為兩大類:一類為生物原材料,主要包括來源于微生物,人和動物細胞、組織、體液成分,以及采用重組技術或生物合成技術生產的生物原材料等;另一類為化學原材料,包括無機和有機化學材料。
2. 風險等級分級及用于生產的質量控制要求
根據原材料的來源、生產以及對生物制品潛在的毒性和外源因子污染風險等將生物制品生產用原材料按風險級別從低到高分為以下四級,不同風險等級生物制品生產用原材料至少應進行的質量控制要求見表1。
[1] 對于不同風險級別原材料的質量控制,應充分考慮來源于動物(或人)的生物原材料可能帶來的外源因子污染的安全性風險。生產過程中應避免使用毒性較大的化學原材料,有機溶劑的使用應符合本版藥典通則“殘留溶劑測定法”的相關要求。
第1級為較低風險的原材料。這類原材料為已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑,如人血白蛋白、各種氨基酸、抗生素注射劑等。
第2級為低風險的原材料。這類原材料為已有國家藥品標準、取得國家藥品批準文號并按照中國現行《藥品生產質量管理規范》生產的用于生物制品培養基成分以及提取、純化、滅活等過程的化學原料藥和藥用級非動物來源的蛋白水解酶等。
第3級為中等風險的原材料。這類原材料非藥用,包括生物制品生產用培養基成分、非動物來源蛋白水解酶、用于靶向純化的單克隆抗體,以及用于生物制品提取、純化、滅活的化學試劑等。這類生物制品原材料的質量控制要求應高于前兩個等級的原材料,為使其符合生產用原材料的要求,使用時可能需進一步加工、純化處理或增加病毒滅活和(或)去除步驟等。
第4級為高風險的原材料。這類原材料主要包括已知具有生物作用機制的毒性化學物質,如甲氨蝶呤、霍亂毒素、金黃色葡萄菌素孔道溶血素、金黃色葡萄菌素腸毒素A和B以及中毒性休克綜合征毒素,以及大部分成分復雜的動物源性組織和體液,如用于細胞培養的培養基中的成分牛血清、用于細胞消化或蛋白質水解的動物來源的酶以及用于選擇或去除免疫靶向性成分的腹水來源的抗體或蛋白質。這類原材料用于生物制品生產前,應進行嚴格的全面質量檢定,或需要采取進一步的處理措施,包括:(1)改進原材料的生產工藝;(2)對原材料進行處理,以滅活或去除外源因子、致病物質或特定的污染物(如動物病毒、朊蛋白等)。
對于高風險等級的原材料,應在產品研發的早期評價使用這些原材料的必要性,并尋找其他替代物或替代來源。
3. 殘留物的去除及限度要求
生產用原材料在生物制品中的殘留物可能因其直接的毒性反應、外源因子污染或有害的免疫應答,引發受者產生不良反應或影響產品效力。生產過程中應盡可能采用經去除和(或)滅活外源因子的生物原材料,或采取相應措施對這些原材料中可能存在的外源因子、致病物質或與該材料相關的特定污染物予以去除和(或)滅活,去除和(或)滅活工藝應進行驗證。應通過驗證結果評價生產工藝對已知毒性原材料去除的一致性,或采用批放行檢測,以證實所去除的毒性原材料已達到安全水平,殘留有機溶劑應符合本版藥典“殘留溶劑測定法”的相關要求。
二、生物制品生產用輔料
生物制品生產用輔料系指生物制品配方中所使用的輔助材料,如佐劑、穩定劑、賦形劑等。生物制品生產用輔料的使用應經國家藥品監督管理部門批準,并符合國家相關技術要求和管理規范。
1. 生物制品生產用常用輔料及分類
根據用途,生物制品生產用常用輔料包括以下幾類。
佐劑:是與一種疫苗抗原結合以增強[如加強、加快、延長和(或)可能的定向]其特異性免疫反應和疫苗臨床效果的一種或多種成分混合的物質。
穩定劑或保護劑:用于穩定或保護生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物質。
抑菌劑:用于抑制微生物生長、防止微生物污染的物質。
賦形劑:用于凍干制品中使藥品成型、起支架作用的物質。
助溶劑:用于增加藥品溶解性的物質。
矯味劑:用于改善口服藥品口感的物質。
稀釋劑、緩沖劑:用于溶解、稀釋制品,調整制品酸堿度的溶劑,如注射用水、氯化鈉注射液、磷酸鹽緩沖生理氯化鈉溶液(PBS)等。
2. 風險等級分級及用于生產的質量控制要求
根據輔料的來源、生產以及對生物制品潛在的毒性和安全性的影響等,將輔料按風險等級從低到高分為四級,不同風險等級生物制品生產用輔料至少應進行的質量控制要求見表2。
[2] 生物制品生產企業用于生物制品注射劑生產的藥用輔料,其全檢的質量標準中除理化、含量/活性等項目外,應包括常規的安全性檢查,如微生物限度或無菌檢查、熱原和(或)細菌內毒素檢查、異常毒性檢查等。
第1級為較低風險的輔料。這類輔料是已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑,如人血白蛋白、肝素鈉和氯化鈉注射液等。
第2級為低風險的輔料。這類輔料為已有國家藥品標準、取得國家藥品批準文號并按照中國現行《藥品生產質量管理規范》生產的化學原料藥,如各種無機和有機化學原料藥。
第3級為中等風險的輔料。這類輔料是按照《藥用輔料生產質量管理規范》規范生產,取得國家藥用輔料批準文號,或按照國家備案管理的非動物源性藥用輔料。如用作稀釋劑、緩沖劑配制的各種化學材料,用作保護劑/穩定劑的各種糖類,用作抑菌劑的硫柳汞及軟膏基質的單、雙硬脂酸甘油酯等。其質量控制要求應高于前兩個等級的材料。
第4級為高風險的輔料。這類輔料包括除上述1～3級以外的其他輔料,如用作疫苗賦形劑的動物來源的明膠等。非化學原料藥或非藥用輔料用作生物制品輔料、非注射用的化學原料藥或藥用輔料用作生物制品注射劑輔料時,應按風險等級第4級的輔料進行質量控制。這類輔料用于生物制品生產前,應進行嚴格的全面質量檢定,必要時應采取進一步的處理措施,包括:(1)改進輔料的生產工藝;(2)對輔料進行處理,提高輔料純度,滅活和(或)去除外源因子、致病物質或特定污染物(如動物病毒、朊蛋白等)。
同時存在幾種風險等級的同一種輔料,應根據生物制品產品特性和生產工藝特性選用風險等級低的輔料。
對于高風險等級的輔料,應在產品研發的早期評價使用這些輔料的必要性,并尋找其他替代物或替代來源。
3. 輔料限度的控制
應根據生物制品制劑工藝和產品的安全性、有效性研究結果,以發揮有效作用的最小加量確定制劑配方中輔料的加量。具有明確功能且可采用適宜方法進行性能測試的輔料,還應結合輔料性能測試結果綜合考慮配方中輔料的加量,如抑菌劑抑菌效力檢查、疫苗佐劑抗原吸附效果檢測等。
具有毒副作用或特定功能的輔料以及其他需要在生物制品中控制含量的輔料,應在成品檢定或適宜的中間產物階段設定輔料含量檢查項并規定限度要求。