《自然·衰老》：發現皮膚衰老的關鍵！

皮膚作為我們身體最外層的保護屏障，承受了時間的考驗和生活的痕跡。隨著年齡的增長，皮膚不可避免地經歷一系列變化，如失去彈性、干燥和色斑等。

皮膚衰老是一個復雜而多樣化的過程，受到遺傳、環境和內外因素的共同影響。除了外貌的變化，皮膚衰老還反映了身體內部的健康狀態。表皮更新減慢、屏障受損和傷口愈合質量下降，都會導致老年人感染和慢性疾病的發生風險增加。

近日，一篇發表在《自然·衰老》期刊上的論文，揭示了一個新的與皮膚衰老緊密相關的關鍵因子。

西班牙巴塞羅那科技學院生物醫學研究所的Holger Heyn、Guiomar Solanas、Salvador Aznar Benitah及其同事們發現，年老皮膚中的免疫細胞明顯表現衰老相關的轉錄組學變化，且釋放的IL-17等炎癥因子水平升高，加劇衰老皮膚的炎癥狀態和相關的組織功能改變。

抗IL-17A/F治療可以通過抑制炎癥反應、延緩皮膚老化、增強毛囊生長和提高皮膚屏障功能恢復能力等多個途徑，改善皮膚的年齡相關特征，使皮膚更加健康和年輕。

論文首頁截圖

皮膚主要由表皮層和真皮層組成。表皮是外層，由多層角質化的上皮細胞組成，起到保護皮膚的作用。真皮位于表皮下方，由結締組織和其他細胞類型組成，它包含了血管、神經末梢、毛囊、脂腺和汗腺等重要結構，提供支持、營養和保護皮膚的功能。

借助單細胞RNA測序技術（scRNA-seq），已有研究為我們展示了在皮膚衰老過程中的諸多免疫細胞類型，但是這些免疫細胞與表皮或真皮中其它細胞之間有哪些互動會推進衰老，仍有很多未知之處。

在這項研究中，Holger Heyn、Guiomar Solanas、Salvador Aznar Benitah等人，獲取老年（80-90周齡）和成年（17-25周齡）小鼠的皮膚樣本后，利用scRNA-seq、流式細胞分選等技術分離了表皮細胞，重點對真皮中的細胞類型展開了調查。

結果顯示，在真皮中，非免疫細胞主要由多種不同亞群的成纖維細胞組成，但在不同年齡小鼠的成纖維細胞中，未觀察衰老相關標記基因（Cdkn2α、Cdkn1α、Ifna、Ifnb1）表達上調。

相反，真皮中的幾種免疫細胞，如CD4+輔助性T細胞（TH）細胞、γδ T細胞、先天淋巴細胞（ILCs）和樹突狀細胞，是受衰老影響最大的細胞類型，表現出最顯著的衰老相關的轉錄組學變化。

成年小鼠和老年小鼠的皮膚免疫細胞類型

因此，研究者們進一步將重點放在這些隨年齡增長而發生巨大轉變的免疫細胞身上，進行深入分析。

他們發現，在衰老過程中，髓系或淋巴系免疫細胞的促炎基因表達增加，加劇老化皮膚的慢性炎癥狀態。其中，IL-17家族細胞因子成員IL17A和IL17F在CD4+TH細胞、γδ T細胞、ILCs中的表達上調最為明顯。

不僅如此，利用熒光原位雜交技術，研究者們在人類皮膚的真皮層中也觀察到了這一特征。與成年人相比，老年人皮膚中表達IL-17A和IL-17F的CD4+TH細胞、γδ T細胞、ILCs豐度更高。

這些結果表明，年老皮膚中的淋巴系免疫細胞呈現出明顯的IL-17表達特征。

IL-17細胞因子在組織修復和宿主防御中發揮作用，同時是自身免疫和慢性炎癥性疾病的驅動因素，阻斷IL-17A和IL-17F活性的治療方法已經應用于治療銀屑病等皮膚疾病。

那么，IL-17在皮膚衰老中又會扮演什么角色呢？為了解答這個疑惑，研究者們在這里也嘗試著阻斷IL-17信號通路，看看對衰老皮膚有什么影響。

給年老小鼠（73周齡）通過腹腔注射抗IL17A/F藥物治療12周，研究者們發現，抗IL-17A/F治療在皮膚抗衰老中展現出顯著的效果，多個方面改善皮膚的年齡相關特征。

首先，阻斷IL-17A/F信號可以減少炎癥反應，減少真皮層中的炎癥型成纖維數量，降低免疫細胞的炎癥相關基因表達水平。

其次，小鼠表皮老化特征有所改善，與傷口愈合相關的基因表達增加，表皮干細胞再生功能增強。此外，抗IL17A/F治療能夠促進角質細胞、肉芽組織的成熟，接近年輕皮膚水平，從而促進傷口快速有效地愈合，有助于重建皮膚屏障。

其它皮膚衰老的改善效果，還包括使老年小鼠的角質層變薄、促進毛囊生長、提高毛囊干細胞的活性，以及提高皮膚屏障的修復與再生能力，減少水分流失。

總體來說，Holger Heyn等人利用小鼠實驗發現，年老皮膚中的淋巴細胞會分泌更多的IL-17A/F細胞因子。阻斷IL-17介導的信號通路，可以緩解年老小鼠的年齡相關皮膚炎癥，并改善老化皮膚的特征。

值得注意的是，這項研究結果指出，年老皮膚的局部環境呈現出低水平但持續存在的慢性炎癥狀態，伴隨著皮膚屏障功能的損害和傷口愈合的受阻，這與嚴重的皮膚疾病（如銀屑病）的情況相似。因此，已經被批準用于銀屑病治療的抗IL-17療法或可用于其它與年齡相關的皮膚病癥，比如老年人皮膚過度干燥或受損皮膚的修復困難，為尋找抗衰老的皮膚治療方法提供了新的方向和希望。