《PNAS》：揭開病毒性出血熱的謎團

　　出血熱（Hemorrhagic fevers）是由拉沙熱、登革和其他病毒引起，每年影響約100萬人，而且往往是致命的，但是科學家們一直不明白，為什么只有一些感染病毒的人染上疾病，而其他人卻沒有。

　　但是現在，美國斯克利普斯研究所（TSRI）的病毒學家和免疫學家發現了“出血熱”綜合征秘密的一個重要線索。相關研究結果發表在本周的《PNAS》雜志，表明I型干擾素（IFN-I）免疫蛋白，是人出血熱小鼠模型病毒性綜合征的一個關鍵因素。

　　TSRI免疫學副教授Roberto Baccala與Michael Oldstone教授共同指導了這項研究，Roberto指出：“在特定的遺傳品系小鼠中阻斷IFN-I信號，可完全預防疾病跡象，如導致死亡的血管滲漏。”

　　研究人員一直認為，IFN-I蛋白對有效的抗病毒應答是必不可少的，仍然用其來治療一些慢性病毒感染，這項新的研究表明，有時候這些蛋白質的作用弊大于利，阻斷它們或它們激活的特定生物途徑，可能是治療出血熱的一個很好策略。

　　顯著影響

　　這一發現，來自于研究小組最近利用新西蘭黑色（NZB）小鼠的一項研究，NZB小鼠是一個實驗近交系，到中年期，它過度活躍的免疫系統會導致類似狼瘡的一種自身免疫性疾病。研究小組想了解，早期病毒感染將如何影響小鼠，他們將一種深入研究的小鼠病毒（稱為淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒，LCMV），注入一組小鼠的體內。

　　親本的LCMV Armstrong（53b病毒株）并沒有引起癥狀，被NZB小鼠快速清除。但是一個變種（LCMV-C1-13，可有效感染細胞并引起引起持續性感染，在大多數其他小鼠中仍然只引起較輕疾病）則具有明顯不同的影響，表現出嚴重的疾病跡象。感染后七到八天，注射LCMV-C1-13的NZB小鼠全部死亡。

　　進一步的調查顯示，泄漏的血管、流體和浸潤到肺部的免疫病毒特異性T細胞，可降低血小板計數和人類出血熱中發現的病癥。

　　因為科學家們都知道，LCMV屬于一個病毒家族，該家族包括拉沙病毒——導致世界上最常見的出血熱，在一部分患者中具有高的致死率。Baccala說：“拉沙病毒和LCMV，通過相同的細胞表面受體，感染相同的細胞類型。”拉沙病毒每年感染幾十萬人，每年可導致超過2萬人死亡。

　　大多數感染拉沙病毒的人，只表現輕微的病情，但是約有20%的患者會發展為出血性綜合征。登革病毒的表現相同，只在一部分患者中造成出血性綜合征。在感染LCMV-C1-13的NZB小鼠中觀察到的病理學表明，這些小鼠可以作為這些人出血性綜合征的有用模型，為這種疾病如何發展及其治療停止點，提供了線索。

　　一個新的靶點

　　Baccala及其同事很快發現證據表明，NZB小鼠抗病毒CD8細胞毒性T細胞應答的過度活躍，是致命出血性疾病的原因。研究人員觀察到，高于正常數量的強大CD8+T細胞，會影響NZB小鼠組織和CD8+細胞表面更多數量的免疫刺激分子。這種CD8+T細胞過度反應，會損壞肺血管的內皮細胞，使它們開始泄漏，從而造成致命的肺部積液。

　　在歷史上，IFN-I蛋白被認為是保護性抗病毒應答的主要驅動因素。當Baccala及其同事阻斷IFN-I信號時，感染一天后，CD8+T細胞反應幾乎就已經不存在，NZB小鼠體內的LCMV-C1-13水平急劇上升。在這些條件下，小鼠沒有表現出疾病跡象，似乎能夠無限地容忍高載量的病毒，這意味著，當病毒沒有引起免疫應答時，它本身幾乎是無害的。

　　Baccala表示：“現在，我們正在致力于研究，是否我們能夠靶定IFN-I本身來治療這類疾病，或者是否我們需要靶定IFN-I下游引起病理學的更多特異性信號。”