高脂血癥是腎移植后常見的一個并發癥，隨機對照研究結果顯示，他汀類藥物可以抑制膽固醇的合成從而減少發生心血管疾病的風險，而心血管疾病是導致腎移植受者患病和死亡的較常見原因。
他汀類藥物廣泛應用于高脂血癥的腎移植受者，但是由于藥代動力學的變化，當他汀類藥物與環孢素A聯合使用可能會導致肌病，橫紋肌溶解癥，甚至急性腎功能衰竭。本文報道了2例使用辛伐他汀和環孢素A導致橫紋肌溶解癥的受者，供大家學習。
病例資料
病例1
患者為女性，年齡37歲，4年前因“慢性腎炎、慢性腎病V期”行活體腎移植術，術后采用嗎替麥考酚酯＋環孢素A＋潑尼松預防排斥反應，術后血肌酐穩定在80 μmol/L左右。此次因“全身肌肉酸痛2天”入院。患者入院20余天前因血脂高開始服用辛伐他汀40 mg (每天1次，每次40 mg)。入院前2天患者出現全身肌肉酸痛，伴四肢無力，感疲乏，尚能行走，1天前發現尿色加深，如紅茶色，有泡沫，尿量無明顯減少。查體：四肢肌力為Ⅳ級。
受者入院后即停用辛伐他汀，同時減少環孢素A的劑量(每天2次，每次50 mg)，血肌酐在80～100 μmol/L間波動，肌酸激酶最高達103 804 U/L，給予大量補液(每天補充生理鹽水約2 000 ml)、利尿(速尿針劑劑量40 mg，靜脈推注每天1次)，蘇打堿化尿液(蘇打針劑劑量125 ml，靜脈滴注1天1次)，泰特抗氧化治療(1.2 g，靜脈滴注1天1次)。患者肌酸激酶逐漸下降(5天后降至2 603 U/L)，2周后患者肌酸激酶降至正常，肌痛、肌酸癥狀消失，四肢肌力恢復至V級。
病例2
患者為男性，年齡56歲，17個月前因“慢性腎炎，慢性腎病V期”行尸體腎移植術，術后采用嗎替麥考酚酯＋環孢素A＋潑尼松預防排斥反應，術后血肌酐穩定在100 μmol/L左右。患者入院前1個月因血脂較高服用舒降之40 mg(每天1次，每次40 mg)。此次因“乏力4天”入院。患者入院前4天出現渾身乏力，伴頸背肌肉酸脹，并逐漸加重，不能行走，入院前2天出現肉眼血尿，呈現醬油色，尿量無明顯改變。查體雙下肢肌力0級，雙上肢肌力Ⅳ級，四肢肌肉有壓痛。
受者入院后即停用舒降之，將環孢素A轉換為他克莫司，同時大量補液(每天補充生理鹽水1 000 ml)、利尿(速尿針劑劑量40 mg，靜脈推注每天1次)，蘇打堿化尿液(蘇打針劑劑量125 ml，靜脈滴注1天1次)，泰特抗氧化治療(1.2 g，靜脈滴注1天1次)。肌酸激酶最高達222 090 U/L，患者在住院過程中出現尿量減少，血肌酐上升，最高升至454 μmol/L，行移植腎活檢提示，腎小管上皮損傷(圖1)，給予血漿置換3次，同時行持續床邊超濾，尿量增加后停止床邊超濾，肌力逐漸恢復，肌酸激酶降至正常，血肌酐降至基礎水平，肌力完全恢復后出院。
圖1 腎小管上皮細胞脫落，管腔內有纖維樣壞死物管型形成(PAS染色×400)
討論
他汀類藥物導致壞死性肌病的原理并不清楚，可能是通過減少肌肉細胞產生中間代謝產物如羥甲戊酸和金合歡醇，或通過抑制輔酶Q10活性。他汀類藥物與環孢素A、伊曲康唑、紅霉素等藥物合用時橫紋肌溶解癥發生率會增加。不同他汀類藥物導致橫紋肌溶解的發生率不同，原因在于辛伐他汀、洛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀大多數通過腸道和肝臟的細胞色素P450 3A4同工酶代謝，氟伐他汀通過幾種CYP同工酶代謝，部分通過CYP2C9代謝，普伐他汀很少通過CYP酶系統代謝。因此，當與環孢素A合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的曲線下面積會上升至20倍，而氟伐他汀的曲線下面積無改變。但氟伐他汀同樣會與通過CYP2C9代謝的藥物華法令、伏立康唑等發生相互作用。
腎移植受者采用以環孢素A為基礎的藥物預防排斥反應，其中有部分受者同時使用鈣離子拮抗劑或抗真菌藥物，此時，移植醫生應特別關注這些藥物與他汀類藥物的相互作用。經臨床證實，在移植和非移植患者中使用普伐他汀較安全，而氟伐他汀通過CYP2C9代謝。因此，受者需使用他汀類藥物時首選推薦普伐他汀和氟伐他汀。另外，當受者使用他汀類藥物時，盡可能小劑量使用，同時應提醒受者密切關注肌肉酸痛、乏力等癥狀。
他克莫司與他汀類藥物合用時發生橫紋肌溶解的病例報道較少，11例受者中只有1例采用他克莫司預防排斥反應，這可能反映出他克莫司與環孢素A對CYP同工酶的不同影響或以前使用他克莫司的受者較少。盡管如此，他克莫司也是通過CYP3A4同工酶代謝，當他克莫司與他汀類藥物合用時，我們同樣應謹慎對待。
