病史

一般資料：董某某，女，35歲，高中文化程度、已婚。

主訴：發現乙肝標志物陽性13年。

現病史：患者于2002年體檢發現乙肝標志物陽性，當時查肝功能正常，無任何自覺癥狀與不適，未治療。2011年7月7日無明顯誘因出現乏力、厭油膩，來我院門診就診，查轉氨酶升高，乙肝五項定量示表面抗原、e抗原、核心抗體陽性，HBV DNA 9.94E+06 IU/ML，診斷為“慢乙肝”，給予Ldt口服抗病毒治療，病情緩解。2012年12月10日再次來我院復診，查轉氨酶升高，HBV DNA 1.87E+07 IU/ML，行乙肝耐藥基因檢測示：對拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋耐藥，后加用阿德福韋酯（名正）聯合抗病毒治療，HBV DNA漸下降，轉氨酶漸恢復正常。半年后查轉氨酶再次升高，HBV-DNA 6.44E+03 IU/ML，換用短效干擾素α-2a（迪恩安,QOD,ih）聯合阿德福韋酯抗病毒治療。一年半后表面抗原及HBV DNA陰轉，轉氨酶復常，遂停用干擾素單獨服用阿德福韋酯治療，2015年7月31日查轉氨酶再次升高，表面抗原陽性，HBV DNA>10⁸IU/ml。

既往史：平素體健，無結核等傳染病史，否認心臟病、高血壓、糖尿病病史；無手術外傷史，無輸血獻血史；預防接種隨社會進行。

家族史：無乙肝家族史，無肝癌家族史。

檢查結果

體格檢查： 身高：158cm，體重：56.2kg，生命體征平穩，皮膚及鞏膜無黃染，心肺腹部無明顯異常體征，雙下肢無水腫。    

實驗室檢查：  ALT 293IU/L、AST 149IU/L；HBsAg（+）18667 IU/ML、 HBeAg（+）357.64 PEIU/ML、HBeAb（-）COI、HBcAb（+）10.86 S/CO；HBV-DNA ＞10⁸ IU/ML；HCV-Ab陰性、 HIV-Ab陰性。

超聲檢查： 肝膽胰脾超聲：肝實質彌漫性輕度損傷。

診斷

診斷：慢性乙型病毒性肝炎HBeAg陽性輕度（核苷類與干擾素經治）

鑒別診斷：無

治療思路

? 診療經過：

患者對多種核苷類藥物耐藥，干擾素經治復發，給予TDF口服300mg QD 抗病毒治療。

患者應答良好，治療至48W時乙肝DNA及表面抗原陰轉，治療60W時出現乙肝表面抗原血清學轉換，達到“臨床治愈”的標準。其后繼續鞏固治療8W后停藥。

?預后：

患者達“臨床治愈”標準后停藥。整個治療過程中無不良反應發生。

治療經過---NAs

治療經過---NA+IFN

治療經過---停IFN

治療經過---TDF

病例分析/討論

患者為青年女性，初診時已知乙肝病毒感染9年，出現乏力、厭油膩等肝病相關癥狀，HBsAg、HBeAg陽性，ALT＞2UNL，HBV DNA＞2000IU/ML，無飲酒及藥物應用史，行HAV、HCV、HDV、HEV、HIV、EBV、CMV、HSV等相關病毒學檢查、肝臟及血管超聲、血脂、銅藍蛋白檢查等排除其它病毒感染、血管因素、威爾森氏病、脂肪性肝病所致肝損傷，慢性乙型病毒性肝炎的診斷成立，并具有治療適應癥 。

初診時患者30歲，有生育需求，根據指南意見1及藥物說明書注明的妊娠期用藥安全性分級，以及藥物的可及性（當時TDF尚未進入中國），選擇LDT 600mg QD口服進行抗病毒治療的方案是合理的。

患者應用LDT抗病毒治療期間未監測HBV DNA，依叢性存在問題，1年余后才首次復診，此時查ALT明顯升高，HBV DNA上升至1.87E+07IU/ml，首先考慮發生了耐藥，最后經病毒耐藥基因檢測證實對LAM、LDT、ETV產生了耐藥。根據當時指南建議，對LAM、LDT、ETV發生耐藥者，可聯合ADV治療。因此，隨后的治療方案調整為LDT+ADV聯合抗病毒治療。

患者應用LDT+ADV聯合抗病毒治療24W，HBV DNA下降到6.44E+03IU/ml，治療12W時轉氨酶水平曾下降至接近正常水平，但在24W隨訪時，轉氨酶再次升高。通過病史詢問及相關實驗室檢查，排除了其它原因引起的轉氨酶升高。此時考慮治療中出現反彈，同時可能發生了ADV的耐藥，因HBV DNA水平較低，未能進行耐藥基因的檢測。鑒于此種臨床狀況，隨后的治療方案調整為IFN+ADV聯合抗病毒治療。

患者應用INF+ADV聯合治療12W，轉氨酶水平下降，但HBV DNA無明顯變化，推測可能已產生ADV耐藥，DNA水平未進一步上升可能是IFN的作用，這也表現在HBsAg水平的下降上。

治療24W時轉氨酶復常、HBV DNA陰轉，表面抗原與e抗原水平明顯下降，預示患者繼續干擾素治療可能取得良好的療效。

IFN+ADV治療48W，患者轉氨酶維持正常，HBV DNA持續陰性，表面抗原也維持在較低的水平，并出現了e抗原的陰轉，療效得到進一步肯定。根據指南意見，為提高療效，此時建議患者延長療程1。

治療72周時患者出現表面抗原血清學轉換，達到臨床治愈標準，隨后停用IFN，但保留了ADV，并隨訪觀察。

患者停用IFN保留ADV隨訪24W，ALT、HBV DNA明顯反彈，出現治療后復發。此時對ADV的耐藥應該比較明確，因此患者拒絕了耐藥基因檢測。

治療到此階段，患者對多種NAs耐藥，IFN經治復發。根據2015版慢乙肝防治指南1，對于NAs發生耐藥者，改用PegIFN-α治療的應答率較低，此時可以選擇ETV+TDF聯合抗病毒治療。但是患者因之前的治療已經推遲了生育計劃，此時有迫切的生育需求，因此最終選擇了TDF單藥治療的抗病毒治療方案。

患者TDF單藥治療12周轉氨酶復常，24周時表面抗原先于HBV DNA出現陰轉，HBV DNA至36周時才轉陰。療程48周時，表面抗原與HBV DNA持續陰性，60周時出現了表面抗原的血清學轉換，其后繼續鞏固治療8W后停藥。停藥4周后仍然維持表面抗原血清學轉換、HBV DNA檢測不到的狀態。

心得體會

? 對低耐藥基因屏障NAs，治療期間應密切監測，以盡早發現耐藥的發生，及時調整治療方案，避免病情反彈致重癥肝炎甚至肝衰竭等嚴重事件的發生。

? 對多種NAs耐藥患者，換用TDF治療，仍有良好的療效，并且安全性良好。

? 通過IFN治療即使是獲得臨床治愈，仍有復發的可能，停藥后需密切監測。

? IFN治愈后復發，序貫NAs治療，仍有部分患者可以獲得臨床治愈的機會。

? IFN治愈后即使復發，也可能改變了機體的抗乙肝病毒免疫，為之后接受TDF治療能夠獲得治愈打下了基礎。