病例資料
患者女，38歲，因雷諾現象6年，發作性失語、肢體運動障礙2年入院。入院6年前，患者開始出現雙手指遇冷變白后變紫再變紅，保暖后可恢復，且漸感手指腫脹、皮膚稍變硬，但未診治。
入院2年前，患者無誘因出現頭暈，伴惡心、非噴射性嘔吐、一過性黑朦，血壓正常；數天后，突發言語不能、口角歪斜，于當地行腦動脈數字血管造影，示左側大腦中動脈Ml段血栓栓塞、M2段狹窄50％一60％(圖1)，遂予經導管局部溶栓及抗凝、抗血小板治療后閉塞血管再通，癥狀好轉。
期間查血尿常規、C反應蛋白正常，抗核抗體1：3200(顆粒型)l：100(核仁型)，抗可提取核抗原(extE∞table nucle盯粕tigen，ENA)抗體、抗雙鏈DNA抗體、類風濕因子均陰性。
當地醫院考慮診斷為結締組織病，予潑尼松10 mg，d、羥氯喹100 mg，d及腸溶阿司匹林和尼莫地平治療。頭暈、失語癥狀未再發作，但手足雷諾現象無變化。此后潑尼松逐漸減量，1年后停用潑尼松和羥氯喹。
入院1個月前，患者再發左側肢體無力，持續約2 min自行緩解，就診于外院，再次加用潑尼松lO mg，d和羥氯喹治療，未再發作。為進一步診治人我院。
體檢：血壓115/75 mmHg，手指腫脹，雙手指及手背皮膚硬，甲周可見紅斑，無毛細血管擴張和皮下硬結；鼻唇溝對稱，伸舌居中，口腔多發齲齒；心、肺、腹無異常；關節無腫脹和壓痛，外周血管搏動正常，四肢肌力正常，病理反射未引出。
患者自發病以來間斷出現口腔潰瘍，否認外陰潰瘍；口干、進干食需水送服，無眼干和腮腺腫大；無發熱、光過敏和皮疹，無返酸和吞咽困難。既往史：無高血壓和糖尿病史，否認吸煙和病態妊娠史，無特殊家族病史。
實驗室檢查：血尿常規、肝腎功能、血脂檢測均正常；紅細胞沉降率6mm/l h，C反應蛋白、補體及免疫球蛋白定量正常；抗核抗體+散點型l：640，抗著絲點抗體1：640；抗雙鏈DNA抗體、抗ENA抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗Scl-70、抗心磷脂抗體及狼瘡抗凝物均陰性。
口腔科檢測：唾液流率0．01 ml/min (↓)。
眼科檢測：右眼schirner試驗0 mm/5min (↓)，左眼schirner試驗0mm/5min (↓)；淚膜破碎時間右眼4 s (↓)，左眼3 s(↓)，符合干眼癥。
唇腺活檢病理示：腺泡輕度萎縮，小導管擴張，腺泡及導管周圍見灶性及散在淋巴細胞、漿細胞浸潤。
頭顱磁共振血管造影(MRA)：左側大腦中動脈Ml段重度狹窄或閉塞，大腦后動脈遠端重度狹窄；右側大腦前動脈起始部及A1段、大腦后動脈P1段狹窄。顱內動脈多發狹窄或閉塞，結合病史考慮血管炎不除外。
頭顱磁共振顯像(MRI)+MRA(圖2)：雙額頂葉皮層下、側腦室旁及右側殼核多發斑點狀長r12信號，結合MRA考慮缺血性改變可能大。
下肢動脈彩色超聲檢查：左側脛前動脈下段閉塞伴側枝形成，左側足背動脈頻譜呈狹窄下游改變。下肢靜脈超聲檢查及頸部血管彩色超聲檢查未見異常。食管+上消化道造影陰性。雙手、雙足x線檢查未見異常。
甲褶微循環檢查：毛細血管顯著擴張，袢頂淤滯，紅細胞聚集，可見多處出血。總積分6．40分，明顯異常。
明確診斷為：系統性硬化癥(SSc)局限性繼發干燥綜合征.
治療：予潑尼松(10IIlg，1次/d)、環磷酰胺(0．2 g，隔日1次)靜脈注射、羥氯喹(0．2 g，2次，d)、阿司匹林(0．1 g，1次/d)，未再發作頭暈等不適。環磷酰胺逐漸減量且應用1年后停用。隨訪3年，病情穩定。
討論
本患者為青年女性，慢性病程，主要表現為雷諾現象和反復顱內動脈狹窄所致腦缺血，手指及手背皮膚腫脹變硬，抗著絲點抗體陽性、甲褶微循環示SSc活動期，SSc(局限性)診斷明確。口腔和眼科檢查及唇腺活檢診斷繼發性干燥綜合征。目前，SSc造成顱內動脈狹窄閉塞的相關報道較為少見。上世紀70年代開始陸續有SSc合并腦供血情況的報道。
Nobili等總結了27例無神經系統癥狀及高血壓、腎臟損害等其他相關并發癥的SSc患者資料，發現52％的患者可存在亞臨床狀態的大腦動脈灌注不足，但頭顱多普勒超聲檢查并未發現腦血管狹窄。進一步研究表明，腦血流減少與患者年齡、疾病分期、心腦血管危險因素及甲褶微循環改變不相關，是SSc患者的獨立病理過程。
但是，這些報道中僅1例可經超聲檢查發現腦動脈狹窄。亦有多項臨床研究證實，SSc患者更容易出現影像學提示的腦白質缺血病灶，且可能與雷諾現象等血管病變相關。
關于SSc合并腦血管受累的病理生理機制亦有相關報道。文獻報道2例病史較長的SSc合并缺血性腦病者，其腦活檢均呈現血管壁鈣化表現，而炎性反應并不嚴重。
研究指出，SSc合并腦血管病可能是由于腦血管痙攣、血管炎性改變等多種因素造成；而也研究表明，其病理生理改變可能有血管痙攣、非炎性微血管病、成纖維細胞增生導致纖維化等多種機制共同參與。
最近1項臨床研究示，SSc患者動脈粥樣硬化的風險較正常對照明顯增加，且與血清中提示炎性、血管病及纖維化病理改變的細胞因子升高明確相關。
總之，目前關于SSc合并腦血管病的病理生理機制尚不明確，從上述文獻可看到，可能是血管病、血管炎、血管痙攣等多重機制參與了SSc腦動脈病變的發病。結合本患者臨床表現，其炎性指標正常，發病時間較長，考慮發病機制中急性血管炎并不突出，而可能以血管病病變為主。
此外，患者明確合并繼發干燥綜合征。據報道，臨床上約有20％的干燥綜合征患者合并神經系統病變，其中樞神經系統病變可表現為類似于多發性硬化的脊髓病改變。
報道顯示，22例干燥綜合征合并神經系統病變的患者中，有6例有中樞神經系統受累。有報道6例干燥綜合征合并神經系統病變的患者中4例有中樞神經系統受累，其中1例頭顱MRI有異常表現。后者報道提到，抗Ro/SSA抗體可能與干燥綜合征合并神經系統病變發病相關，而其發病機制可能有血管炎和軸索病變。
而另1篇報道在53例干燥綜合征患者中發現38例M砌有腦白質高密度病灶，提出這可能與中樞神經系統血管炎相關。從本患者臨床隋況看，不能除外干燥綜合征繼發中樞神經系統病變可能，但患者抗ENA抗體陰性，并不支持該判斷。
本患者的治療一方面針對血管病，繼續阿司匹林及尼莫同；另一方面針對原發病繼續應用小劑量潑尼松，但加強了免疫抑制——環磷酰胺、羥氯喹的使用，患者未再發作腦梗塞。
目前，SSc合并影像學證實的腦血管病變的個案顯示，糖皮質激素和環磷酰胺治療有效。干燥綜合征合并神經系統病變亦以糖皮質激素、免疫抑制劑及人免疫球蛋白等治療為主，但目前尚無大型臨床試驗研究。
此外，在環磷酰胺治療SSc相關間質性肺病的臨床研究中發現，環磷酰胺的治療效果與其誘導血管內皮前體細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的活化有關，而并非僅針對血管炎病變。EPCs是一類在新生血管形成中起重要作用的細胞，據報道，EPCs的減少造成了SSc患者血管生成障礙及微循環障礙悼。這可能是環磷酰胺治療SSc腦動脈受累的另一途徑。
綜上所述，SSc患者血管受累較為常見，但血管炎并不多見。雖然，血管炎并非SSc的常見表現，但也有一些合并腦血管病或以腦梗塞癥狀為首發表現的病例。且較多SSc患者存在腦血流減少的亞臨床狀態，腦血管病表現似乎與周圍血管病嚴重程度平行。
目前，SSc合并腦血管病的病理生理機制尚不明確，可能有血管炎、腦血管痙攣、內皮增生等造成血管病等多種機制參與。臨床對于伴有嚴重周圍血管病表現的SSc患者，需注意警惕其腦血管病可能，必要時可行早期頭顱影像學篩查。目前尚無明確大規模循證醫學證據可針對原發病的糖皮質激素和免疫抑制劑的選擇提示依據。