一文帶你了解近期基因療法研究領域重要成果！

　　本文中，小編整理了多篇研究成果，共同解讀科學家們在基因療法研究領域取得的新成果，分享給大家！

圖片來源：www.pixabay.com

　　【1】JCI：新技術提高基因療法治療視力的效果

　　doi：10.1172/JCI129085

　　在以大鼠，豬和猴子為模型的實驗中，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員開發了一種挽救視力的基因療法。如果被證明對人類安全有效，該技術可以為諸如濕性年齡相關性黃斑變性（AMD）等常見疾病的患者提供一種新的，更持久的治療選擇，并且它有可能替代遺傳性視網膜疾病患者的缺陷基因。

　　這種新方法發表在最近的The Journal of Clinical Investigation雜志上。該方法使用一根小針將無害的，基因工程化的病毒顆粒注射到眼白與眼睛血管層之間的空間（稱為脈絡膜上腔）。從那里，病毒可以將治療基因傳遞到視網膜細胞。盡管目前僅在動物身上進行過測試，但新的脈絡膜上腔注射技術的侵入性較小，因為它不涉及視網膜的分離，并且理論上可以在門診進行，這標志著新的治療視力的基因療法的問世。

　　【2】Science子刊：I期臨床試驗表明藥物局部誘導的IL-12基因療法有望治療復發性膠質母細胞瘤患者

　　doi：10.1126/scitranslmed.aaw5680

　　在一項新的臨床研究中，一種可誘導的腫瘤定位基因療法首次在膠質母細胞瘤患者中進行了測試。這種由兩部分組成的方法涉及將一個編碼免疫激活物的基因注射到腦瘤部位中并服用一種激活這個基因的藥物，從而導致免疫激活物---白細胞介素12（IL-12）---的產生和免疫細胞滲入到腫瘤組織中。這些結果還提示著這種治療可能延長患者的生存期，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

　　研究者Frederick Lang表示，所有近期的證據都提示著如果你能真正讓免疫系統攻擊腫瘤，那么你就有增加治愈腫瘤的潛力，而且這項[研究]正朝著這個方向發展。我認為這是令人興奮的。膠質母細胞瘤是一種侵襲性和致命性的腦癌形式，在確診后僅有6至9個月的平均生存期。領導這項研究的哈佛醫學院神經外科醫生Antonio Chiocca說，即使采用標準治療（手術切除全部或部分腫瘤，然后進行6周化放療），“平均7個月內. . .腫瘤復發了”。

　　【3】Sci Rep：深入剖析microRNAs分子的功能或有望開發出新型疾病基因療法

　　doi：10.1038/s41598-019-46841-1

　　日前，一項發表在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自東芬蘭大學和牛津大學的科學家們通過研究發現，細胞中天然存在的小RNA分子—microRNA或許在細胞核中也大量存在；此前，microRNAs被認為主要存在于細胞質中，而研究者卻發現，細胞核中microRNA的濃度會因缺氧狀況而發生改變，而且microRNA在細胞核基因的表達中扮演著關鍵角色，相關研究結果對于開發新型基因療法至關重要。

　　文章中，研究者分析了內皮細胞不同部位中microRNAs分子的特性，結果發現，大部分的microRNAs會在細胞核中富集，當研究人員將細胞培養物暴露于缺氧狀態下時他們發現，單個microRNA濃度的變化主要發生在細胞質或細胞核中，microRNA在調節細胞中基因表達中所扮演的關鍵作用或許比此前研究人員認為的更為重要，比如，研究者發現，一種此前被認為與缺氧狀況有關的分子microRNA-210實際上在細胞核中較為豐富，這一發現或許揭示了細胞適應缺氧環境的分子機制。

　　【4】Circulation：利用基因療法抑制CaMKII，有望治療CPVT遺傳性心律失常

　　doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038514

　　在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院的研究人員報道了在遺傳性心律失常小鼠模型中利用基因療法抑制了這種疾病。這些發現為開發治療遺傳性心律失常的單劑量基因療法提供了可能，而且也可能為治療更為常見的心律失常（比如心房顫動）的單劑量基因療法提供了可能，相關研究結果近期發表在Circulation期刊上。

　　研究者Vassilios Bezzerides博士說道，“我們希望能夠提供長期發揮作用的單劑量基因療法。我們的研究為開發治療遺傳性心律失常的可轉化基因治療策略提供了概念驗證。這項研究著重關注兒茶酚胺能多形性室性心動過速（CPVT），這是兒童和年輕人猝死的主要原因。這種心律失常通常由運動或精神壓力引發，并且在平均12歲時首次出現，通常是突然失去意識。

　　【5】Sci Trans Med：基因療法—治療視力的新手段

　　doi：10.1126/scitranslmed.aax2324

　　在最近一篇文章中，作者總結了最近治療致盲疾病的治療策略。基因替換或基因編輯策略可能潛在地逆轉視力喪失的問題。在視網膜變性的早期階段，當感光細胞（視桿細胞和視錐細胞）仍然完整時，早期干預是特別有希望的。第一個批準用于Leber先天性黑蒙（LCA）的基因療法確認了雙等位基因RPE65突變，為全球其他條件下30多個基因替代試驗鋪平了道路。

　　基因獨立策略旨在用廣譜的，針對視網膜營養不良的神經保護劑預防或減緩感光細胞的進行性退化。神經保護策略，特別是保存錐體的策略，是治療正在進行感光細胞變性的疾病的最佳方法。干細胞療法，光遺傳學療法和視網膜假體用于在視網膜變性的后期恢復視力。這些方法可以獨立于因果突變而應用，并且有望在盲人患者中恢復低視力。用于替代退化細胞以恢復視力的干細胞療法正在開發或臨床評估中在廣泛的視網膜退行性病癥中。

　　圖片來源：Nature

　　【6】Nature：基因療法促進心臟再生

　　doi：10.1038/s41586-019-1191-6

　　來自倫敦國王學院的研究人員發現，一種療法可以誘導心臟病發作后的心臟細胞再生。世界衛生組織(who)的數據顯示，心肌梗死是心力衰竭的主要原因，通常被稱為心臟病發作，由心臟冠狀動脈的突然阻塞引起，目前全球有2300多萬人受到這種疾病的影響。

　　目前，當一個病人心臟病發作后幸存下來，他們的心臟會留下永久性的結構性損傷，形成疤痕，這可能導致未來的心力衰竭。與魚類和蠑螈形成鮮明對比的是，蠑螈的心臟能在一生中再生；近日發表在Nature雜志上的這項研究中，研究團隊將一小段名為microRNA-199的基因材料植入豬的心臟。這段基因可以在豬發生心肌梗死一個月后，促進其心功能幾乎完全恢復。

　　【7】PNAS：基因療法能夠治療小鼠先天性耳聾癥狀

　　doi：10.1073/pnas.1817537116

　　與邁阿密，哥倫比亞和舊金山的大學合作，來自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法蘭西學院，索邦大學和Clermont Auvergne大學的科學家們成功恢復了DFNB9耳聾小鼠的聽力，這是最常見的先天性遺傳性耳聾病例之一。患有DFNB9耳聾的個體缺乏編碼otoferlin的基因，而otoferlin是一種對于在聽覺感覺細胞突觸中傳遞聲音信息必不可少的蛋白質。通過在成人DFNB9小鼠模型中進行該基因的耳蝸內注射，科學家們成功地將聽覺突觸功能和聽力閾值恢復到接近正常水平。這些發現發表在PNAS期刊上，為DFNB9患者的未來基因治療試驗開辟了新的途徑。

　　超過一半的非綜合征性先天性耳聾患者有遺傳原因，其中大多數（約80％）是由常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB）引起的。人工耳蝸是目前恢復這些患者聽力的唯一選擇。DFNB9耳聾是由編碼otoferlin的基因突變引起的，otoferlin是一種在內毛細胞突觸傳遞聲音信息中起關鍵作用的蛋白質。盡管沒有可檢測的感覺上皮缺陷，但是這些突觸在響應聲音刺激時不能釋放神經遞質，因此缺乏耳鐵蛋白的突變小鼠是非常聾的。因此，DFNB9小鼠構成了用于在晚期施用時測試病毒基因治療功效的合適模型。

　　【8】Brain：基因療法能夠促進神經元再生

　　doi：10.1093/brain/awy340

　　來自荷蘭神經科學研究所（NIN）和萊頓大學醫學中心（LUMC）的研究人員表明，使用基因療法治療可以在神經損傷后更快恢復。通過將手術修復程序與基因治療相結合，首次刺激了神經細胞的存活和長距離神經纖維的再生。發表在《Brain》雜志上的這一發現是朝著為神經損傷患者開發新療法邁出的重要一步。

　　在出生或交通事故發生后，頸部的神經可能會從脊髓中被撕裂。結果，這些患者失去了手臂功能，并且無法進行日常活動。目前，手術修復是患有這種神經損傷的患者唯一可用的治療方法。 “手術后，神經纖維在到達肌肉和神經細胞之前必須橋接數厘米，新纖維需要再生的神經細胞大量丟失。大多數再生神經纖維不會到達肌肉。因此手臂功能的恢復令人失望，不完整，“作者說道。

　　【9】Cell Stem Cell：基因療法可以用于治療致命性自體免疫疾病

　　doi：10.1016/j.stem.2018.12.003

　　最近，加州大學洛杉磯分校研究人員創造了一種修復血液干細胞的基因突變的方法，以逆轉導致威脅生命的自身免疫綜合癥（稱為IPEX）的發生。這項工作在發表在最近的Cell Stem Cell雜志上。

　　IPEX是由一種突變引起的自身免疫疾病。該突變阻止了一種名為FoxP3的基因的表達，從而導致產生血液干細胞分化形成調節性T細胞的功能受到了阻礙。調節性T細胞可以負向控制身體的免疫系統的活性。缺少這一類細胞的話，免疫系統會攻擊身體自身的組織和器官，最終導致自身免疫疾病的發生。

　　【10】Sci Adv：新型基因療法有望攻克多種血液疾病

　　doi：10.1126/sciadv.aau6762

　　基因療法在醫學研究領域有著非常大的潛力，如果我們能夠安全地改變自身的DNA，或許就能消除祖先遺傳給我們的疾病。近日，一項刊登在國際雜志Science Advances上的研究報告中，來自特拉華大學的科學家們通過對微粒子進行工程化改造，使其能夠運輸基因調節物質進入造血干祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells），最終在基因療法領域取得了新的研究突破。

　　造血干祖細胞位于骨髓中，其能指揮血細胞的形成，文章中，研究人員描述了如何利用巨核細胞微粒來運輸質粒DNA和小型RNAs進入到造血干細胞中，這種巨核細胞微粒能在血液中天然循環。研究人員所開發的新技術能用于治療影響成千上萬美國人的遺傳性血液障礙，比如鐮狀細胞性貧血和地中海貧血，前者是一種影響紅細胞形狀的疾病，而后者則是一種干擾血紅蛋白產生的疾病。