三篇《NatureGenetics》文章公布：只要打開1個基因，你就瘦了

　　2018年1月8日，加州大學舊金山研究所（UC San Francisco，UCSF）1、丹麥哥本哈根大學（University of Copenhagen）和南丹麥大學（University of Southern Denmark）2、英國帝國理工學院和里爾大學3等機構同期在《Nature Genetics》發表三篇文章，顛覆了人們對初級纖毛的舊認識，證明除神經元之間的突觸化學或電溝通以外，長期不受重視的初級纖毛（primary cilia）化學信號對大腦平衡能量和攝食行為非常重要作用。

小鼠下丘腦神經元（紅色，細胞核標記為藍色）和它們的初級纖毛（綠色）

　　一項小鼠和兩項人類遺傳學研究分別描述了腺苷酸環化酶3（adenylyl cyclase 3，ADCY3）和黑色素皮質素受體（melanocortin 4 receptor，MC4R）兩種蛋白質在肥胖和糖尿病發展中的重要作用。定位于下丘腦神經元纖毛的MC4R蛋白質影響小鼠進食量；巴基斯坦、格陵蘭島和美國等地人口遺傳學分析表明，神經纖毛基因ADCY3變異可導致肥胖和糖尿病風險增加。

　　現代人肥胖流行主要受環境因素驅動，包括唾手可得得無限熱量和久坐不動的生活方式。然而，并非所有處于相同（不健康）環境的人都會超重。研究表明，遺傳因素占不健康體重增加的40-70%。ADCY3是歷史上首個與肥胖相關的單基因突變，該基因功能對控制體重起關鍵作用。

　　1990s以來，遺傳學家已經證明，導致人類嚴重超重的大多數基因變異似乎破壞了大腦下丘腦（hypothalamus）的神經網絡。“饑餓回路”可監測瘦素（leptin）水平，利用這些信息調節食欲和能量消耗以保持體重穩定。瘦素基因本身或者監測或響應瘦素的相關神經基因發生突變發生突變的人（和小鼠），由于無法感知身體已經儲存了大量脂肪，就會不斷進食，好像一直在挨餓一樣。

　　該系統的工作原理是：脂肪細胞分泌瘦素，當瘦素經過位于下丘腦的弓狀核（arcuate nucleus）時，神經元將瘦素水平信息呈遞給下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的一組神經元，這組神經元負責評估瘦素水平高（代表體內有多余脂肪）或低（代表能源儲備危機）。根據這些信息PVN神經元向其他腦區發出指令，協調機體食欲和能量水平。

　　最初引起科學家們注意的是一類罕見疾病纖毛病（Ciliopathies），突變基因影響纖毛功能，患者出現多（手指）腳趾、視網膜退化和肥胖等癥狀。“成年小鼠神經元初級纖毛基因突變，會導致肥胖，證明纖毛病的肥胖表現可能與初級纖毛在神經元中的功能有關。”

纖毛病（Ciliopathy）

　　研究人員通過小鼠模型證實突變MC4R（一類參與攝食調節的G蛋白偶聯受體）編碼基因是嚴重肥胖（BMI＞40）的最常見遺傳因素之一。

　　UCSF遺傳學家Christian Vaisse和同事發現，弓狀核神經細胞生產的化學信號被富集在PVN一組神經元初級纖毛上的MC4R分子受體感知，MC4R基因突變與瘦素水平調節的饑餓回路相關。

（Christian Vaisse）

　　“我們認為，神經元初級纖毛上的MC4R突變是導致人類嚴重肥胖的重要環節，”Vaisse說。

　　通過熒光標記研究人員發現，MC4R與ADCY3共定位在初級纖毛上。特異性地阻斷含有MC4R神經元纖毛上的ADCY3，會導致小鼠肥胖。預示著人類肥胖可能也與ADCY3蛋白有關。

（MC4R和ADCY3在PVN神經元纖毛上的定位情況）

　　另外兩項人類研究證實了Vaisse的猜測，人類遺傳學研究表明導致ADCY3功能缺陷的遺傳變異會增加個體患肥胖和2型糖尿病風險，是導致單基因遺傳嚴重肥胖的主因。

　　這些發現為全球肥胖癥流行提供了一個新的解決視角——纖毛上的受體信號。

　　整個大腦的神經元都有纖毛，這是否意味著纖毛可能對神經元存在廣泛影響，比如影響獎賞、學習和記憶以及情緒狀態神經網絡等等。

　　很多疾病缺乏有效藥物治療的原因是，大多數患者的患病機理還沒被真正理解。初級纖毛MC4R信號下游究竟還發生了什么，仍有待闡明。當這條通路的確切生物學機理被徹底揭開的時候，就是人類有辦法治療纖毛病遺傳缺陷的時候。