上海巴斯德所發現慢性乙型肝炎肝臟病理損傷新機制

　　11月26日，國際學術期刊Journal of Virology 在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所藍柯研究組題為Hepatitis B core protein sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor-induced apoptosis by suppression of the phosphorylation of mitogen-activated protein kinase kinase 7 的研究論文。

　　乙型肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，我國是HBV感染高發區，目前仍有9000多萬慢性感染者，研究HBV慢性感染具有重大的科學意義和社會意義。乙肝的主要致死原因是失代償性肝硬化和肝細胞癌（HCC），慢性炎癥引起的持續性肝細胞損傷和再生是失代償性肝硬化和HCC發生的最主要因素。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是病毒性肝炎中引起肝損傷的一個重要細胞因子。早先的研究證明HBV 對感染的肝細胞不具有直接的細胞毒性，然而在病理環境下，這個概念卻需要被重新認識。

　　在藍柯和鄧強研究員的共同指導下，博士研究生賈寶森等發現乙型肝炎病毒核心抗原（HBc）的表達能夠使培養的肝腫瘤細胞、原代小鼠肝細胞和原代人肝細胞對 TNF-α誘導的細胞凋亡更敏感，進一步研究表明HBc是通過下調TNF-α誘導的絲裂原活化蛋白激酶激酶7（MKK7）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化來發揮作用的。通過串聯親和層析和質譜鑒定，發現激活蛋白激酶C受體1（RACK1）是一種HBc細胞內結合蛋白。通過競爭結合 RACK1，HBc干擾MKK7在RACK1蛋白上的錨定，從而下調了TNF-α誘導的MKK7和JNK的磷酸化。研究人員對裝配缺陷的HBc突變體進行了研究，發現HBc的促凋亡作用是不依賴于衣殼結構的形成。該項研究首次證實HBc的促細胞凋亡特征，在慢性乙肝、尤其在重癥乙肝過程可能具有重要的病理意義。

　　該項研究獲得中科院、科技部以及國家自然科學基金委的經費支持。

圖示：TNF-α誘導凋亡的信號傳遞示意圖。該研究表明HBc能夠競爭性抑制RACK1和MKK7的相互作用，進而促進TNF-α誘導的肝細胞凋亡。