不卑不亢看待二代測序

　　人們常說“事后諸葛亮”，可見“料事如神”是一個讓人艷羨的能力。現代科技的發展讓人們無限接近這種能力，天氣預報就是現代人諸多“料事如神”本領中的一種，不斷進步中切實提高了生活品質與舒適度。個人體會進步主要體現在兩個方面：

　　1.越來越說人話。印象里小時候聽天氣預報感覺聽的是中文，但是這些中國話想表達什么聽著有些暈，認真聽還是暈。最近幾年天氣預報開始說人話了，例如洗曬指數、防曬指數、洗車指數、穿衣指數和運動指數等等。天氣預報說“人話”的好處是能夠對行動給出可執行的建議，例如：要不要帶傘、能不能洗衣服、涂不涂防曬霜等等。

　　2.越來越準。準確是天氣預報的核心，時間和空間維度上都需要準確。極端的案例能想到的有兩個：火箭發射和F1賽車。前者需要精確到發射場在發射窗口的氣象狀況，后者需要精確到賽車場比賽期間的狀況。舉個F1賽車迷熟悉的場景：賽道上烏云密布，但滴雨未下，這時候是用干胎還是雨胎上賽道？各車隊之間比拼的是天氣預報的能力，且要求極高。

　　雖然天氣預報越來越準，但報不準的時候也大把。理論上天氣預報可以做到準確無誤，前提是能求解六個描述大氣中流體運動和質能守恒定律的偏微分方程。但目前沒有任何已知的數學技術可以準確求解這類成對的、非線性偏差方程，所以天氣預報會出錯。正因為會出錯，所以聽天氣預報是一回事，最后帶不帶傘、洗不洗衣服、涂不涂防曬霜又是一回事。

　　那么對于普通的患者，如何看待持續火熱的NGS在所謂“精準醫學”中的作用與定位，天氣預報是個可以幫助理解的支點，對比如下：

　　1.實現預測，提供建議。基于NGS技術的各種結果如果能提供“患病指數”和“康復指數”，那么就意味著基于NGS的各種臨床應用開始說人話，也就是具有明確的“臨床價值”(clinical utility)，對應于天氣預報中的各種指數。

　　2.性命攸關，當然得準確。“患病指數”和“康復指數”越準確，越能指導臨床實踐，大體上說治療就越精準。但既然是指數，和天氣預報一樣就會出錯，所以臨床上到底怎么治最后還是靠醫生的“殺伐決斷”。（很多診斷報告上都會有這樣的說明：本報告供臨床參考使用）

　　借著天氣預報來理解NGS為核心的臨床應用，相對能做到不卑不亢。

　　1.不卑：現代生活已經很難想象可以不依賴天氣預報，而且我們希望預報的可信度越來越高。諸葛亮草船借箭的時代已經過去了，那是近乎巫術，現代生活需要科學。拉開時間的尺度，臨床治療中對基因組學層面信息的收集、解讀和預測繞不開NGS這個技術支撐。

　　2.不亢：即使技術上強大如NGS、加上火熱的“大數據”和“人工智能”，也存在“盲區”，而這個“盲區”正是醫生們殺伐決斷的空間。造成這個“盲區”有生物學層面的原因，如在參加2016年12月最新一期北京大學基礎醫學院院長論壇的Craig Venter教授（測序界頂尖大咖）看來，目前用基因panel去做疾病的預防與診斷具有很大的局限性，因為只有真正知道了“答案”，才可以用panel去做。而事實上，人們目前對基因組與疾病間的關系認識只有百分之一；造成“盲區”的還有技術層面的原因，最近一篇報道于JAMA Oncology的研究引起了業內人士的廣泛關注：美國華盛頓大學的研究發現Foundation Medicine旗下 FoundationOne與Guardant Health旗下Guardant360對同一批9位癌癥患者臨床檢測結果的一致性只有22%。類似的案例還有很多！

　　現在，人們離不開天氣預報，但如果嚴重漏報或者錯報大家肯定罵娘。所以測得準依然是第一要務。

　　目前NGS測得準確的莫過于已經持證上崗的NIPT了，針對21三體、18三體和13三體這三種常見的染色體疾病的準確率可達99%。但是對于腫瘤驅動基因突變診斷，現在還沒有臨床獲批的產品，而臨檢服務技術水平也是參差不齊。從美國FDA公布的腫瘤NGS篩查的應用現狀可知，目前全球最大的三個NGS平臺Illumina、Proton、Complete Genomics之間的檢測結果差異高達30%以上！NGS的臨床應用還需要解決標準化、規范化和數據解讀等現實問題，才能測出準確的“患病指數”和“康復指數”。相對于NGS技術而言，PCR技術的簡便性、穩定性、準確性依然是腫瘤患者獲得準確 “預報”的重要技術。

　　當然，NGS探索未知的能力和高通量的優勢必將發揮越來越重要的作用。隨著技術的成熟和標準化等問題的解決，標準化的檢測產品和規范化的檢測服務將是NGS臨床應用的著力點。對于臨檢服務，從近日國家衛計委臨床檢驗中心公布的2016年全國腫瘤游離DNA（ctDNA）基因突變檢測室間質量評價結果來看。我國已有一些第三方醫學實驗室表現出出色的NGS檢驗服務能力，并且同步發展其他檢測服務技術能力，在ARMS、數字PCR技術上也同樣表現出色。依個人淺見，對己知基因位點的檢測方面，后兩者肯定更簡單、方便、準確。