中國科大揭示食物抗原誘導免疫耐受的機制

　　中國科學技術大學教授朱書團隊在腸道免疫研究中取得新進展，并對GSDMD在食物耐受中的功能進行了新解讀。6月15日，相關研究成果以Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine為題，發表在《細胞》（Cell）上。

　　GSDMD蛋白作為介導細胞焦亡（pyroptosis）的關鍵執行蛋白，近些年來備受領域內學者的關注。當細胞受到病原相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）的刺激時，細胞內的信號感受器會以炎癥小體（inflammasome）依賴或非依賴的方式激活caspase-1/4/5/8/11對GSDMD的N端切割產生p30片段進而上細胞膜成孔引發細胞焦亡和炎性因子釋放。這些功能主要是在髓系細胞中進行探索時被發現，而在生理狀態下，GSDMD在多種組織器官中均有廣泛表達，并作為gasdermin家族的成員，GSDMD在腸道尤其小腸也有著極高的表達量，GSDMD的非焦亡功能以及在腸道發揮什么具體的生理作用也因此成為亟待探索的科學問題。

　　科研人員針對生理狀態下各個組織細胞的GSDMD進行蛋白印跡檢測，發現了檢測的各組織樣品中只有在小腸的上皮細胞（IEC）中能檢測到一條約13kD大小的剪切帶，進一步發現這一條剪切帶來自GSDMD的N端且由食物抗原激活十二指腸IECs中的CASPASE-3/7切割GSDMD的88位天冬氨酸（人源GSDMD是87位）產生。研究通過免疫熒光染色以及RNA-seq等實驗手段發現，N13片段會入核誘導前端小腸IEC的二類分子表達水平。研究運用單細胞RNA測序等手段發現，N13片段缺失造成IEC二類分子下降會進一步導致Tr1細胞減少。由于Tr1細胞被認為是誘導食物耐受的關鍵細胞之一，研究猜測N13片段最終會參與誘導食物耐受。為此，研究針對多種基因表達背景小鼠構建了兩組食物耐受模型——花生提取物誘導的花生過敏模型以及OVA誘導的遲發型超敏反應模型，最終證實GSDMD在腸道的生理功能之一是參與構建宿主食物耐受。

　　該研究闡述了GSDMD在前端小腸中會在食物誘導下形成一個N13片段。該片段在核孔復合物幫助下入核并輔助增強了STAT1對Ciita的轉錄調節，使IEC的二類分子表達增加，從而誘導Tr1的上調，最終促進食物耐受形成，為食物過敏的治療手段提供新思路。

　　研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會和中國科學院的支持。