近日，中國科學技術大學生命科學學院、醫學中心和中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室，與廈門大學、中科院強磁場科學中心合作，發現一個NLRP3炎癥小體特異性抑制劑CY-09。相關研究成果以Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders為題，在線發表在J Exp Med上。
NLRP3炎癥小體是由胞內固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1作為核心組成的多蛋白復合物，該復合物組裝能夠誘導促炎因子IL-1b和IL-18等的成熟和分泌，從而促進炎癥反應發生。NLRP3炎癥小體活化與多種人類重大疾病的發生關系密切。NLRP3自身突變導致一類自身炎癥性疾病，包括家族性寒冷型自身炎癥性綜合征(FCAS)、穆-韋二氏綜合征(MWS) 和慢性幼兒性神經皮膚關節綜合征 (CINCA)。此外，NLRP3炎癥小體能夠被各種異常代謝產物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結晶、尿酸結晶、β-淀粉樣蛋白等激活，所以NLRP3炎癥小體在2型糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風、神經退行性疾病、多發性硬化癥等疾病的發生中起重要作用。因此，NLRP3炎癥小體是上述疾病重要的候選干預靶點。
盡管NLRP3炎癥小體參與多種人類重大疾病的發生過程，但目前還沒有靶向NLRP3炎癥小體的臨床藥物，靶向NLRP3本身的特異性抑制劑的發現受到學術界和工業界的極大關注。盡管已有多個小分子被報道可抑制NLRP3炎癥小體活化，但這些小分子要么靶向NLRP3的上游信號，要么可抑制其它炎癥信號通路或者其它炎癥小體的活化，并不能特異性抑制NLRP3炎癥小體活化。實際上，只有靶向NLRP3本身才能夠特異性抑制NLRP3炎癥小體的活化。
研究人員通過前期篩選和后續研究，鑒定了一種名為CY-09的化合物可以直接靶向NLRP3蛋白，從而抑制NLRP3炎癥小體組裝和后續的IL-1b產生。CY-09可直接結合到NLRP3蛋白的ATP結合區域，從而抑制其ATP水解活性，繼而抑制其多聚化和后續炎癥小體復合物的組裝。CY-09特異性抑制NLRP3炎癥小體活化，對其它的炎癥小體或者NF-kB等促炎信號通路的活化沒有影響，說明CY-09為NLRP3的特異性抑制劑。
研究人員評估了CY-09在NLRP3相關的炎癥型疾病動物模型中的疾病治療效果。在穆-韋二氏綜合征(MWS)動物模型中，CY-09可以有效抑制NLRP3突變導致的小鼠死亡，維持小鼠的生存。在2型糖尿病小鼠中，CY-09可逆轉糖尿病的發生，起到減輕體重、降低血糖和改善胰島素抵抗的效果。該項研究的科學意義在于：（1）證明NLRP3本身可以作為小分子藥物的靶標；（2）表明CY-09及其類似物可作為NLRP3相關炎癥性疾病的候選藥物；（3）提示靶向NLRP3炎癥小體的抗炎治療有可能作為新的2型糖尿病干預策略。
研究工作得到了基金委、科技部、中科院和中組部的支持。