中國科學家“深度”解析內質網塑形的分子機制

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近日，中國科學院生物物理研究所胡俊杰課題組在在國際學術期刊《自然—通訊》（Nature Communications）與《細胞科學雜志》（Journal of Cell Science）發表論文，結合先進的AI蛋白質結構預測技術，通過3D打印結構模型的方式發現了傳統方法無法觀測到的聚合方式。

這兩項工作解析的是內質網“成管蛋白”誘導管狀曲度與片狀邊緣曲度的分子機制，以及內質網腔體“橋連蛋白”調控片狀內質網厚度的結構基礎，進而深度揭示了內質網塑形的分子機制。

內質網是真核細胞的關鍵細胞器，負責蛋白合成、脂質合成及鈣存儲等重要過程。從形態上講，內質網是一個由管狀和片狀交織而成的連續的膜系統。內質網的塑形與其生理功能有著直接的關聯。然而，這些塑形蛋白易多聚且不均一，對塑形機制的解析造成了嚴重的阻礙。

研究人員運用近期發展的基于深度學習的結構預測方法，推測了酵母成管蛋白Yop1p的構象。隨后，研究人員巧妙通過化學交聯和3D打印模型拼接等，闡明了Yop1p多個二聚化界面的組合方式。此外，Yop1p的同源蛋白REEP1與遺傳性痙攣性截癱關聯，其多個突變與破壞REEP1的聚合直接相關，證明了成管蛋白聚合裝配的重要性。研究人員又運用類似的策略預測了Climp63的結構，發現Climp63的腔內結構域主要以螺旋為主，多個預測模型的差異顯示了螺旋束的緊密程度較弱，其中一種構象若形成末端相對的二聚體，其長度符合細胞內觀察到的內質網片狀厚度。此外，該結構域表面富含電荷簇，可以多種方式形成同側或對側的聚合。

研究發現，生物膜塑形通常依賴塑形蛋白的多聚化調控，而塑形蛋白往往綜合多個較弱的同源互作界面來實現最終的塑形多聚體。這種調控模式使得塑形機制的可調控性和可塑性變的很強。同樣的理論也適用于細胞器互作中膜接觸位點的建立。

本系列研究得到國家自然科學基金委，以及穩定支持基礎研究領域青年團隊計劃等的支持。

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內質網塑形分子與塑形機制示意圖（課題組供圖）

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