中科院最新PNAS癌癥研究論文

　　來自中科院上海生科院生化與細胞所，馬普學會計算生物學伙伴研究所的研究人員發表了題為“Selective requirement for Mediator MED23 in Ras-active lung cancer ”的文章，發現多亞基組成的中介體復合物(Mediator Complex)中的一個亞基在Ras-active肺癌發生過程中，扮演了重要的調控作用，并指出了這一亞基也許是Ras-active肺癌治療的一種易于攻擊的靶標，相關成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。

　　文章的通訊作者是海生科院生化與細胞所王綱研究員，第一作者是王綱研究組博士研究生楊旭和趙萌。近期王綱研究組還在Genes and Development雜志上發表了關于這一亞基的另外一項研究成果。

　　轉錄中介體 (Mediator)是由多個在進化上高度保守的亞基組成的蛋白復合物。在基因轉錄過程中，轉錄中介體分別與基因特異的轉錄因子和RNA聚合酶II相互作用，廣泛參與二者之間的信息傳遞，被稱為真核生物基因轉錄的中央控制器。

　　在這篇文章中，研究人員發現這一中介體中的一個亞基：MED23在Ras-active肺癌發生過程中扮演了重要的調控作用。異常活化的Ras/MAPK信號通路是導致肺癌早期發生的一個重要原因，臨床數據顯示接近35%的非小細胞肺癌樣本中都存在著K-ras基因的激活突變，然而目前還沒有很好的直接針對ras基因的藥物應用于臨床。因此繞過RAS蛋白本身，從其下游通路中尋找有效可行的針對RAS異常功能的靶點，成為目前肺癌臨床研究的一個重要方向。

　　研究人員通過大規模帶有，或者不帶有Ras突變的人肺癌細胞系篩選，發現Med23 RNAi 能特異性的抑制帶有高Ras活性肺癌細胞的增殖和腫瘤生長，同樣，Med23缺失的細胞也能選擇性抑制Ras誘導，而不是c-myc誘導的成瘤轉換。

　　通過進一步研究，他們也發現MED23亞基相互作用蛋白ELK1也在其中扮演了重要角色，這個蛋白在被MAPK磷酸化后，能續接Ras信號，傳遞給MED23，研究人員發現敲除Elk1基因，也會明顯抑制Ras-active肺癌細胞的生長以及成瘤能力。轉錄組分析表明，MED23與ELK1能通過參與Ras信號通路的傳遞，共調控細胞周期和細胞增殖過程中常見的一組靶基因。

　　更加重要的是，在ras-active肺癌細胞株以及肺癌臨床樣本中，MED23以及p-ELK1都有明顯的高表達，并且MED23表達量的高低與Ras-active肺癌病人的預后有著顯著的相關性。

　　這些研究都表明，MED23亞基和它的相互作用蛋白ELK1能通過感知并且傳遞異常的Ras/MAPK通路的信號從而參與到Ras-active肺癌發生過程的調控，這為肺癌臨床的靶向治療提供了可能的新分子靶標。

　　在王綱研究組另外一篇關于Med23亞基的研究成果中，研究人員揭示了Med23亞基在脂肪和平滑肌發育中的“陰陽”調控作用，為脂肪和平滑肌相關疾病的研究和治療提供了新的理論支持。

　　哺乳動物的Mediator復合物是由30多個亞基構成的龐大復合物，它作為一個控制中心，通過不同的亞基響應不同的通路信號，控制特定的基因表達和生物學過程。

　　王綱研究組的多項關于Mediator復合物的研究成果，不僅表明Mediator復合物亞基能夠正反調控兩種細胞命運，揭示了細胞命運調控的新機制，也闡明了MED23亞基在Ras-active肺癌發生過程中的作用及其調控機制，具有重要意義。