馬秋富打太極 受訪者供圖
在普通人的認知里，疼痛是一個“黑箱”。沒有人能清楚地向另一個人描述疼痛，也沒有人能確切地共情另一個人的痛感。唯一能確認的是，當痛感襲來，應該是身體哪里出了問題。
馬秋富長期致力于疼痛通路的研究。在哈佛醫學院神經生物學系和丹娜—法伯癌癥研究所任教期間，他帶領團隊發現了包括痛感在內的控制軀體感覺細胞形成的關鍵轉錄因子，并在繪制傳遞疼痛脊髓環路方面做出開創性貢獻。
近日，馬秋富全職加入西湖大學，任神經生物學講席教授、系統生理和生物電子醫學研究中心主任。
針灸有科學依據嗎
除了那滿頭白發，馬秋富走在校園里并不顯眼。他身形清瘦，走哪都帶著一個黑色的保溫杯，在美國待了30多年，但不喜咖啡還是習慣喝茶。
偏偏是這個人，一年前在國內生物醫學界掀起一陣風浪，成了漩渦中心的話題人物。
2021年10月，馬秋富團隊協同復旦大學王彥青和中國中醫科學院針灸研究所景向紅團隊，在Nature發表論文，揭示了一類PROKR2-Cre標記的背根神經節感覺神經元，是低強度針刺刺激激活迷走神經-腎上腺抗炎通路所必不可少的，據此還可以預測在不同部位施行低強度電針刺激可帶來的抗炎效果。
消息傳回國內，被解讀為“實現針灸研究里程碑式的突破”。
他們在2020年8月發表的另一篇論文也被翻了出來。在那篇發表于Neuron的文章中，馬秋富團隊證實，用低強度電針刺激小鼠的后肢穴位“足三里”和腹部穴位“天樞”時，可以緩解小鼠的炎癥因子風暴，把死亡率降低約三分之二。只是，不同刺激方法對應的途徑截然不同，刺激“足三里”激活的是迷走神經-腎上腺抗炎通路，但刺激“天樞”時卻不能誘導出同樣對應的抗炎通路。
發表上述兩篇論文時，馬秋富在美國任教，是哈佛大學神經生物學系、哈佛醫學院丹娜法伯癌癥研究所正教授。他本人并沒有預見到，這兩篇論文能在國內引發如此高的關注度。
“很有趣的是，我們的研究出來后，國際同行撰寫的評論認為這是生物電子醫學的又一次探索，而有中國文化背景的人則會很快聯想到中醫和針灸。”馬秋富在回應《中國科學報》的采訪時擺出這樣一組對比。
生物電子醫學作為現代醫學的研究方向之一，是指用電刺激激活中樞或外周神經系統，通過特定神經通路的介導來遠程調節生理功能；傳統中醫針灸，是指用針刺激穴位，通過經絡來遠程調節身體機能。背后的機制可能有所重疊。
“我們的研究沒有涉及經絡系統，但確實在神經解剖學層面，為中醫所說的穴位提供了一些相對特異性的解釋。”馬秋富說，電針刺激和傳統針灸都是刺激的方法，只是從科學研究的角度來講，電針刺激的強度更容易量化，更容易控制激活特定的神經通路。
和疼痛本身一樣，針灸背后的玄機也是一個“黑箱”。傳統醫學盡管有著數千年的歷史，但背后的科學依據并不明確，針灸到底能否被科學解釋，經絡和穴位究竟有沒有解剖學依據，科學界尚存爭議。
加入西湖大學后，馬秋富成立了系統生理和針灸實驗室。
從實驗室名稱上不難看出，他希望借助回國的契機，嘗試真正開啟現代科學與傳統醫學之間的對話。
疼痛可以被療愈嗎
盡管論文發表在近前，但關聯電針與針灸的研究，馬秋富已經思考了十來年。這與他長期研究的疼痛問題不無關系。
在中國，數以億計的人正在經受慢性疼痛的煎熬；而美劇《成癮劑量》，毫不客氣地揭開了阿片類止痛藥在美國社會引發的嚴重藥物成癮問題。
現代醫學已然發展到連基因都可以被編輯，何以偏偏在疼痛面前束手無策？
在疼痛學家的實驗室里，研究人員通常需要設計一系列動物實驗，試圖像脈搏、體溫、血壓那樣，去辨識、捕獲并記錄疼痛。
舉個簡單的例子：
當小鼠觸碰到一塊滾燙的鐵板，正常情況下，他們會條件反射地快速跳開，還會在后續的行為中有意無意地避開這塊有可能帶來傷害的鐵板，這是防御反應。過去多數關于疼痛的實驗里，都將這種“快速躲避”的防御反應作為標準，來判斷動物是否感知到痛；多數止痛藥也是基于疼痛實驗中動物的第一反應來研制的。
神經生物學的學術背景，讓馬秋富可以跳出疼痛看疼痛。
在百時美施貴寶和加州理工大學做博后時，他成功利用自己開發的工具，找到事關哺乳動物神經元產生的神經決定因子；到哈佛大學任教后，他將神經發育學知識轉化為遺傳工具和解剖學工具，帶領團隊研究痛癢神經元的形成，繪制脊髓傳輸疼痛的通路。
2019年，馬秋富團隊在Nature發表文章指出，受傷的即時痛感與之后持續的痛感，是通過不同的神經通路傳導的。
每個人都痛過。如果把自己代入剛才的實驗就不難理解：不同的燙傷程度，痛感是不一樣的。如果防御反應足夠快，我們可能只是捏一下耳朵或是沖沖冷水；但如果慢了一步，燙了滿手水泡，這種切膚之痛可能會持續很久。都是手被鐵板燙了一下，但不同階段、不同程度的痛感，在阡陌交錯的神經網絡中選擇了不同的行進路線。
馬秋富團隊提出，軀體感覺系統從功能上可被分為兩個亞系統，分別驅動外感受和內感受行為。簡單地說，外感受系統在皮膚上，用來感受來自外部世界的威脅并產生反射性或防御性行為，從而躲避傷害；而內感受系統遍布全身，用來感受源自身體損傷帶來的持續性疼痛。
這也在一定程度上解釋了，為什么相當一部分止痛藥在動物身上效果顯著，到了臨床卻止步了——解決“外感受”而忽視“內感受”，這種基于動物防御反應的實驗測試和藥物研發，很可能存在方向性的錯誤。
“一個行業如果幾十年都轉化不了，可能需要在科學研究上后撤一步，用不一樣的視角，對行業的大方向重新思考。”馬秋富說。“有時，不同背景的人進入一個‘古老’的領域顯得特別重要。我們對外感受和內感受架構分離的認知，就得益于早期神經發育研究給我們的啟示。”
與此反思有關，美國國立衛生研究院舉辦了一場疼痛研討會，提出對疼痛動物模型和行為學實驗的探討。
更多的慢性疾痛怎么辦
人們往往將痛感與灼熱關聯起來。
后羿射日，是廣為流傳的中國傳統神話故事。傳說遠古的天上掛著10個太陽，焦禾稼、殺草木、民無所食，幸得后羿以弓箭射下其余9個太陽，拯救人類。2018年春節，Neuroscience Bulletin在2月刊推出專題“痛與癢的機制”，當期的封面就畫了“羿射九日”。
那高懸于空中的烈日，像難以忍受的疼痛，讓人又愛又恨——人們需要生理性疼痛那一個太陽，提醒我們避險防御；至于剩下的9個太陽，有如抽絲不去的病理性疼痛，嚴重影響生活質量。
“疼痛通路實在太多了，就像長江有很多支流，如果雨下個不停，整個系統就會崩掉，就會發大水。”馬秋富說，人體是一個極其復雜的機體，面對慢性的、病理性的疼痛，“頭痛醫頭，腳痛醫腳”的單點作戰遠遠不夠。
他曾目睹過一次失敗的藥物研究實驗。當時，有一位同行發現了一條疼痛通路，試圖采取阻斷這條通路的方法降低疼痛，動物實驗表現不賴。不曾料想，這個藥在臨床試驗階段被終止，因為很多病人用藥后雖然痛感消減了，但炎癥反應加強了。
按下葫蘆浮起瓢，說的就是這種困境。
馬秋富的解題思路，就藏在他的實驗室名稱里——系統生理學與針灸。
我們把病理性疼痛看作癥狀，那么“系統生理學”注重的是疼痛的源頭疾病，尤其是慢性疾病進程中神經-免疫-靶組織的整體動態互動。
換句話說，要標本兼治。
這是一個比疼痛與針灸更龐大的“黑箱”，整體動態互動的調節，需要科學家開發出更多創新工具，目前已知的還遠未到冰山一角。
基于近些年的實驗研究，馬秋富實驗室發現電針可以在特定的身體部位，驅動特異的軀體感覺神經-自主神經反射通路，實現遠程調節生理，其中就包括對體內炎癥的控制。
這也是他來到西湖大學后計劃盡快推動的課題。他將帶領團隊系統地繪制軀體感覺-自主神經反射通路，探索神經信號如何調控各種免疫細胞和組織細胞，優化包括針刺在內的各種物理刺激參數，以激活特異的抗炎神經通路，為疼痛、腸炎、腦疾病等慢性疾病尋求新的治療思路。
就像疼痛通路會有很多條，不同的疾病也會對應不同的神經-免疫-靶組織互動方式，要一條條找、一條條試。
“在科學研究過程中，有些關鍵機會是不可錯失的。”馬秋富說，西湖大學提供了一個以興趣為導向的科研文化和環境，國內還有滋養傳統醫學發展的土壤與合作空間，這讓他可以盡可能多地搭建不同的疾病模型，找到更多“穴位”背后的解剖學與神經學依據。
“這件事不容易，但這件事有意義。”他說。