乙型肝炎病毒的血清學檢測是臨床實驗室的常規檢測項目，應用最廣泛的就是我們俗稱的乙肝“二對半”。人體感染乙肝病毒后，血清中抗原、抗體的變化有一定的規律性，有一些模式是我們經常遇到的，例如我們通常所稱的“大三陽”、“小三陽”等，而所謂的不常見模式是相對于常見模式而言，這些模式難以用乙型肝炎病毒感染后血清學指標規律性的改變來解釋。不常見模式的出現是多種因素造成的。如果排除了試劑、操作及其他干擾因素，根本原因是病毒變異或人體免疫狀態改變所引起。乙型肝炎病毒的變異是在慢性感染過程中為適應生存環境而自然發生的，特別是近幾年抗乙肝藥物以及疫苗的廣泛應用，使乙肝病毒的突變發生率明顯增加。突變可發生在基因組各個區域：前S/S區、前C/C區、P區以及X區，由于基因的變異造成其合成的蛋白構象發生改變，使臨床檢測血清學指標的模式有所改變。而人體免疫狀態的改變，無論是由于遺傳性的還是繼發性的原因，都可能在感染乙肝病毒時發生無免疫應答或應答低下，使臨床實驗室無法檢測到某種抗原或抗體，繼而使血清學指標的模式發生改變。
本實驗室統計了8099例用Abbott Axsym試劑檢測乙型肝炎病毒血清學指標的結果，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）以及乙肝核心抗體-IgM（HBcAb-IgM），其中有150例為不常見模式，占1.85%。雖然所占比例較低，但由于我國是乙肝的高發區且人口眾多，因此不常見模式的絕對數仍不容忽視。
我們統計了本實驗室不常見模式出現的百分比，最多見的依次為以下5種不常見模式：HBeAg與HBeAb同時陽性、HBsAg與HBsAb同時陽性、HBsAg單獨陽性、HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性、HBeAg單獨陽性。我們將這些模式可能出現的原因進行分析討論，有以下幾種情況：
1、HBeAg與HBeAb同時陽性：HBeAg陽性一般反映HBV復制活躍，傳染性較強，抗HBe一般在HBeAg由陽性轉為陰性后產生，表明部分病毒被清除，乙肝有所緩解，傳染性降低。而我們統計的HBeAg和HBeAb同時陽性占總的不常見模式的百分比高達44%，并且結合肝功能指標發現，慢性指標天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）升高的百分比較高，提示急性HBV感染趨向恢復（感染中期），處于血清轉換期，但肝細胞仍有炎癥損傷。
但值得注意的是，并非所有HBeAg陽性轉為陰性都提示病情有好轉的趨勢，一些乙肝患者和健康攜帶者出現-HBeAb的同時可檢測到持續高滴度的與前C區/C區突變相關的HBV復制[1]。此時應檢測HBV-DNA，以觀察患者體內HBV是否有復制。如HBeAg已轉陰，而HBV-DNA仍有復制，高度提示HBV已發生變異。前C區1896位（A83）的變異是HBV中最常見，也是目前研
究最多的變異之一，是乙肝病毒為適應生存環境，使前基因組RNA結構更具穩定性，有利于病毒復制而引起的突變（與基因型有關），臨床上表現為HBeAg陰性而HBV-DNA陽性，患者處于活動狀態的慢性乙型肝炎。
隨著以拉米夫定為代表的核苷類抗病毒藥物的應用，推動了慢性乙型肝炎治療的進程，治療過程中會發生HBeAg向HBeAb的血清轉化，出現HBeAg和HBeAb同時陽性。但拉米夫定的臨床廣泛應用也遇到了與以往治療類似的問題，如持續應答率不滿意、部分患者停藥后復發、需長期用藥和耐藥突變等。其中耐藥突變研究最多是YMDD變異，已有研究證實，YMDD變異株復制活力較野生株低，停用拉米夫定后野生株很快恢復為優勢株，因此變異出現并不是停止治療的指標，發生變異不一定耐藥，只有當變異株成為優勢株時才發生耐藥。臨床應根據患者不同的臨床表現，密切觀察用藥后HBeAg的血清轉換率、治療前后谷丙轉氨酶（ALT）的升降、HBV-DNA的水平高低以及加強對耐藥突變的檢測，綜合評價療效，制定下一步的治療方案，并加強隨訪[2]。
2、HBsAg與HBsAb同時陽性：HBsAg是HBV感染的特異性指標，HBsAb一般于HBsAg消失數周后（也就是急性感染約5個月后）開始在血液中出現，是HBsAg刺激機體產生的特異性保護抗體，是HBV感染終止及有免疫力的標志。一般情況下，血清中HBsAg和HBsAb不可能同時存在。本實驗室統計發現HBsAg 與HBsAb同時陽性占總的不常見模式百分比為35.26%，居不常見模式的第2位。隨著大量乙肝治療藥物的臨床應用以及乙肝疫苗的推廣使用，此種模式的患者數量還會明顯增加。
分析原因可能有以下幾種：①接種乙型肝炎疫苗后，雖有正常的HBsAb應答，但仍能感染α決定簇變異的免疫逃逸病毒株，從而與HBsAb并存。②前后有不同亞型的HBV感染。③乙肝病毒攜帶者接種疫苗后產生HBsAb，由于S基因的變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，原型HBsAb不能將HBsAg清除。有研究者統計[3]，隨訪臺灣地區10年來乙肝HBV-DNA陽性兒童由于接種疫苗后發生S基因變異，由1984年（接種前）的6.1%（8/132）上升到了1989年（5年后）的19.6%（10/51）和1994年（10年后）的28.1%（9/32）。而且HBV-DNA陽性兒童接種疫苗后S基因變異率明顯高于未接種疫苗者（12/33對15/153）。由此可見HBV基因變異株有可能在免疫后人群中流行而成為新的公共衛生問題。④HBsAb能與HBsAg 構成免疫復合物，所以少數慢性乙肝患者可出現HBsAb和HBsAg 同時陽性[4]。另外，由于干擾素既能抑制病毒復制，又能調節宿主免疫，因此對于干擾素治療的慢性乙肝患者，在治療中雖出現HBsAb血清轉換，但由于S基因的變異，而不能將HBsAg清除[4]。
該模式盡管HBsAb陽性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，因此肝功能的急慢性指標均有不同程度的升高，說明乙肝并未進入恢復期，對于該模式的患者應結合HBV-DNA和前S蛋白等檢測，以了解病毒復制情況，進行正確的治療。
3、HBsAg單獨陽性：不常見模式中還有HBsAg單獨陽性，無抗體出現的模式，主要見于①急性HBV感染的最早期，一般隨之出現HBeAg和HBcAb-IgM，若以后仍為持續性單一的
HBsAg陽性，需用HBsAg確認實驗以避免假陽性結果。②HBsAg攜帶者母親所生的嬰兒。結合臨床診斷分析，此種模式主要為慢性乙肝，且肝功能指標僅AST升高，提示可能處于乙肝感染的早期或低水平感染。
4、HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性：HBcAb-IgM是HBV感染后較早出現的抗體，高滴度的HBcAb-IgM被認為是診斷急性乙型肝炎的“金標準”，即使HBsAg(-),也可診斷急性乙型肝炎，高滴度的HBcAb-IgM常表示肝臟損害，有肝功能的異常。HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性的模式，其肝功能急性指標升高的患者較少，而慢性指標升高的患者較多，有報道認為此種模式可能是急性乙肝處于恢復的窗口期。
5、HBeAg單獨陽性：HBsAg陰性而HBeAg陽性。有文獻報道，HBV-S基因區突變可使患者感染HBV后，產生HBsAg陰性結果，若運用PCR技術在血清或肝組織中能檢測出HBV-DNA，此可視為HBsAg陰性的HBV感染，但較為少見。另有報道：HBsAb與HBsAg 可形成免疫復合物，當抗體的數量恰好將抗原決定簇位點全部覆蓋時，便造成了血清中既不能檢測到HBsAg 又不能檢測到HBsAb的現象[5]；類風濕因子與HBeAg有交叉抗原存在，當類風濕因子陽性時，可能造成HBeAg假陽性，此時如遇到HBeAg單獨陽性時應做類風濕因子檢測，以排除假陽性的可能。少數病例可能與干擾素治療中C基因區的短暫整合或S基因序列中決定簇前有插入變異有關。
特別需要注意的是有些不常見模式是由于一些外在的因素造成的，如試劑質量、方法學差異、操作誤差及樣本干擾等，例如HBsAg濃度過高，有些采用“一步法”檢測的試劑盒會產生“鉤狀效應”，出現假陰性的結果，以上提到的不常見模式中4、5兩種模式就有可能為“鉤狀效應”造成，要避免這種情況，可將標本稀釋后再測或采用“二步法”的試劑進行檢測。因此，對臨床實驗室檢測到的乙肝不常見模式不能輕易發出報告，首先要進行復查，排除試劑及操作過程造成的誤差，并且最好采用不同的試劑及方法加以驗證；其次應及時與臨床溝通并結合HBV-DNA、肝功能等檢查以及臨床癥狀進行綜合分析；此外，有條件的實驗室還可以對這些標本進行基因突變的檢測，這樣有利于分析這些模式產生的真正原因，也為臨床的診斷和治療提供可靠依據。
參考文獻：
1.Makoto Oketani,Lapra Pletamo,Cui Xiaohong,et al.Med Virol,1999;58:332-337.
2.拉米夫定臨床應用專家組.2004年拉米夫定臨床應用專家共識.中華傳染病雜志,2004,22(4),283:287.
3.Hsu
HY,Chang MH,Liaw SH,et al.Changes of hepatitis B surface antigen
variants in carrier children and after universal vaccination in Taiwan.
Hepatology, 1999, 30:1312-1317.
4.郎江明.臨床免疫診斷學.廣州：廣東科技出版社,2003.44.
5.溫立鴻, 崔慧鈴. 54例特殊模式的乙型肝炎病人血清分析. 河南預防醫學雜志, 2001, 12（6）：324.