二代更強！Science子刊：CART細胞的“大比拼”

　　CAR-T作為免疫療法的明星產品之一，已經在血液癌癥中展現出巨大的實力。2017年，美國FDA批準了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。

　　雖然已有產品上市，且潛力不容忽視，但是科學家們尚未徹底明確CAR-T細胞發揮療效的具體機制，這會造成很多的不確定性。而且，對于實體瘤，CAR-T療法一直未有大的進展。

　　何為CAR-T療法？

　　作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR，也就是插入CAR基因，使T細胞表達嵌合抗原受體）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內。

CAR-T療法的作用過程（圖片來源：UT Southwestern Medical Center）

　　“小車”CAR的設計對于免疫療法對抗腫瘤的效果至關重要，它由兩部分組成：T細胞表面的部分負責識別癌細胞，而位于T細胞內的部分由不同的部分組成，其中包括T細胞信號單元——共刺激結構域（a costimulatory domain）。

　　三代“小車”CAR

　　目前，CAR-T療法已經歷了三代發展：

　　第一代CAR-T，“小車”結構中沒有共刺激結構域。這些T細胞在體內存活時間較短，且活性差。

　　第二代CAR加上了共刺激結構域，例如Kymriah的共刺激結構域是4-1BB，而Yescarta的共刺激區是CD28。

　　2018年，《Science Signaling》期刊上一篇文章比較了這兩種結構，結果發現：CD28表現出更快、更強的信號活動，而4-1BB則相對更慢、更溫和。但是，4-1BB有著“延長T細胞壽命并維持其抗癌作用”的潛在優勢。（詳細：影響T細胞！Science子刊封面：“小車”CAR的奇妙力量）

　　第三代CAR-T細胞含有不止一個共刺激結構域。已有一些研究表明，多個共刺激結構域可能并不會增強T細胞功效。

　　最新研究：二代強于三代

　　近日，同樣是《Science Signaling》發表了一篇最新文章，揭示了三代CAR-T療法各自的作用“細則”。

DOI: 10.1126/scisignal.aap9777

　　來自Lee Moffitt癌癥中心的Daniel Abate-Daga團隊基于蛋白質組學方法，比較了不同的CAR-T細胞（它們抗原一致，但是CAR的胞內結構和抗腫瘤活動不同）。

　　結果顯示，只有二代CAR-T能夠刺激類似于天然受體的CD3ζ的表達。而且，CD3ζ受體的活性取決于T細胞內結構域的大小，而不是依賴于共刺激分子的選擇或者細胞外結構域的設計。

　　研究團隊證實，相比于第三代受體，第二代受體更能有效地激活下游信號通路。

　　“這些結果表明，第二代CAR可以激活其他CD3信號，與第三代CAR相比，這可能有助于提供更強烈的信號傳導和更高的抗腫瘤效果。”文章作者、Moffitt 免疫學研究成員Daniel Abate-Daga總結道。

　　研究團隊希望，這些結果能夠更好地了解CAR并改善CAR設計和抗腫瘤活性，有助于下一代CAR和聯合療法的設計。

　　參考資料：

　　Researchers characterize mechanism of action of CAR T cells

　　An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome