產前唐篩意義深遠胎兒療法卻懸而未決

　　如今美國知名新生兒遺傳學家Diana Bianchi辦公室門口仍掛著Lejeune的親筆寫，她從小對Lejeune的研究深感興趣。Bianchi如今已經60歲，1973年在大學時代她曾寫信給Lejeune博士希望成為他的實習生，直到2012年，她在四十年前的盒子里發現了Lejeune的回信，Bianchi堅信這是命中注定，因為Lejeune博士的疑問也是她多年來一直在思考的問題。

　　如今Bianchi因引入非侵入性產前檢測并編文記載其準確性和缺點而著名，她所研究的是篩查21三體綜合征的改良方法——血液檢測。據塔夫茨醫療中心Bianchi研究所對孕產婦和胎兒醫學的統計數據，自從2011年公開以來，該方法已被二百萬人采用。

　　無創產前檢測精度高并能在孕早期篩查到唐氏綜合征。但當結果出現陽性時，會出現一些殘酷的現象，例如在美國接受唐氏綜合征產前篩查的女性中有60-70%選擇墮胎。這也是Bianchi博士在推動技術快速發展的同時遭輿論抨擊的原因。那些在醫院Facebook頁面上攻擊Bianchi的人認為，提高篩查準確度僅僅只能減少唐氏綜合征患者的數量。

　　但對于那些愿意聆聽的人來說，Bianchi引進了一種完全不同的局面。Bianchi說，“早期篩查將帶來唐氏綜合征的第一個治療方法，且能在懷孕10周定期篩查癥狀，給針對子宮內認知缺陷的藥物開發創造了機會。很多人認為防止唐氏患兒的出生是完美的解決方式，但也有很多人希望能治愈患兒而不是放棄，抨擊篩查的人并沒有了解整個篩查的寓意。”

　　對Bianchi的抨擊發生轉折得益于一位唐氏綜合征患者的父親、美國杰羅姆.勒基金會主席Mark Bradford，他表示，“基金會堅信無創產前檢測對唐氏綜合征群體無疑是一種威脅”，但他開始相信Bianchi將開發“解毒劑”并愿意幫其尋找藥物。Bianchi表示，Bradford是第一個愿意聽她想法的唐氏綜合征團體成員。Bradford說，“我認為有一天Bianchi會成為女英雄，她帶來的進步將開啟唐氏綜合征的早期治療并能挽救無數個聲明。”

　　唐氏綜合征的治療，該何去何從？

　　正常人的細胞核中含有46條染色體，但唐氏綜合征患者細胞核中有47條，這種異常是精子或卵子在受精前21號染色體異常增加所致。這條額外的染色體，攜帶了超過200個蛋白的編碼基因，并傳播給身體的每個細胞，導致智力低下、心臟缺陷以及其他一些影響壽命的缺陷，同時患者也出現特定的物理特征如眼睛向上傾斜等。無處不在的自然障礙使得唐氏綜合征的治療難度無法想象。

　　早發現是治療的關鍵

　　很長一段時間，科學家甚至停止了對治療該疾病的思考，他們更致力于開發這種缺陷的產前檢測技術，正如Bianchi所承認，他們幾乎不會注意唐氏胎兒發生了什么。如今Bianchi認為唐氏綜合征胎兒大腦發育開始偏離正常軌跡，這給治療研究帶來了新的機會。她說，“當懷孕至15周時，大腦發育得比平時更慢，最嚴重的情況是大腦最終只有正常新生兒的75%。也許給予母親適當的藥物就可減緩胎兒大腦的縮化。”波士頓大學神經發育和智力障礙實驗室負責人及Bianchi的合作者Tarik Haydar說，“想要解決這個問題，關鍵是盡可能早地檢測到異常。”

　　（胚）神經形成主要發生在子宮里，從出生到發育期，神經元開始成熟并經歷髓鞘的形成或突觸的形成。神經形成與子宮的快速生產（在懷孕早期，平均每天大概有300條神經元形成）相比顯得慢條斯理。意大利博洛尼亞大學生物醫學和神經運動學科學家Renata Bartesaghi說，“出生后你仍可以做一些事情，但如果你真的希望拯救神經的形成，必須在產前進行。”

　　藥物療法

　　Bianchi將“拯救”神經元的可能性稱為“胎兒個性化醫療”。“任何一種胎兒醫學都是不尋常的，盡管有一些胎兒出生缺陷修復手術，但只有一種藥物——維生素葉酸，定期服用可引導胎兒的發育過程，如果孕婦在孕期到孕早期體內都含有這種補充劑，那么他們的寶寶可防止神經管缺陷的發生，包括脊柱裂、脊髓畸形。如果在正確的時間服用，還可防止更嚴重的情況發生，但當發育形成后再多的葉酸也無濟于事。”

　　Bianchi于2011年開始在唐氏綜合征老鼠患者身上進行藥物測試，理論上如葉酸等藥物可能改變嬰兒的大腦。但當開始研究脆性X染色體綜合征的治療時，她的想法改變了。Bianchi說，“我意識到對神經認知的研究在迅速改變。”

　　可在超聲波檢查中發現唐氏綜合征的物理差異：更多的液體積聚在嬰兒的頸部或出現鼻骨缺失。Bianchi研究的第一步是從孕婦羊水中收集導致缺陷的分子標志物，其目的是測定胎兒細胞的轉錄組并了解基因的開啟狀態。她發現唐氏綜合征患者有300個基因表現異常，大多數都位于21號染色體上。這意味著這種疾病相當復雜，但Bianchi認為這個發現很關鍵，唐氏綜合征胎兒基因型表現出了高水平的氧化應激性，導致細胞被破壞。Bianchi假設異常的生化壞境摧毀了干細胞從而影響新神經元的形成。

　　Bianchi一直在尋找可減少氧化應激且能“營救”神經元的藥物，并一直追蹤制藥公司的動向。但她對藥物的選擇非常謹慎，僅限于已上市且有良好記錄的藥物。她研究的候選藥物均來自布羅德研究所的數據庫，該數據庫記錄了1300種不同化合物對實驗室培養的人類細胞轉錄組的影響情況，并剔除了數據庫中影響基因活性的化合物。從這1300種藥物和化合物中，該研究團隊將候選藥物范圍縮小至10種化合物。在Bianchi的實驗室中，這些化合物被放入食物中并給予試驗老鼠，包括處于懷孕的老鼠。

　　這10種化合物中有2種看起來特別有前途，其中一個是芹黃素（在植物中發現），對于另外一種化合物，Bianchi并沒有公開。這兩種化合物顯示的療法并不是突破性的，但有一定的效果。無論這兩種藥物有多奇效，Bianchi并不期望它們會改變患者的外貌，且也不太可能降低心臟缺陷的發生率。Bianchi說，“根據我目前的認知，到目前為止，沒有一顆神奇的子彈可以把每個人都治好。”當問及真正目標是否是減少唐氏綜合征胎兒的流產率時，Bianchi說，“我們的目標是改善神經認知，這過程給準父母提供新希望。

　　染色體療法

　　然而，一些研究人員正在考慮一些更激進的方法。馬薩諸塞大學細胞和發育生物學家Jeanne Lawrence教授因2013年成功沉默了唐氏綜合征患者21號染色體多余的拷貝成為此類研究的頭號人物。她通過使用基因編輯技術將一種RNA拼接到基因上，使多余染色體被沉默從而阻止250種蛋白的產生。這種方法更傾向于“染色體療法”——在子宮里運用基因工程技術。Lawrence說，“必須要思考多種途徑，一種藥物不能解決問題，但如果能沉默掉250個基因，就不需要藥物了。”

　　首次產前藥物檢測試驗即將啟動

　　然而，胎兒基因工程可能還很遙遠，但人類首次產前藥物檢測試驗將很快啟動。德州西南大學一組醫生正籌劃啟動氟西汀的研究——給予決定生育唐氏綜合征小孩的孕婦以氟西汀藥物治療，并給予新生兒服用2年。這種想法來自于博洛尼亞研究人員Bartesaghi的報告，他對不同的唐氏綜合征老鼠患者服用氟西汀，并有了顯著的效果，這種抗抑郁劑增加了血清素的可用性，血清素對神經遞質發展為神經元很重要。

　　Bianchi對意大利的研究數據印象深刻，她擔心大劑量的氟西汀（試驗要求氟西汀每日量應達80毫克）對無精神障礙的女性而言不利。安全問題始終是胎兒療法遇到的困擾。她說，“如果完美的理論在臨床試驗中對母親和嬰兒造成傷害，那會相當可怕。”

　　對老鼠的研究也不能準確預測人類大腦發生的事情。美國國家兒童健康和人類發展研究所智力與發育障礙研究中心主席Melissa Parisi認為 Bartesaghi與 Bianchi的研究很有前途，但離治療還很遠。她說，“我們已經在老鼠體內成功治療肌萎縮側索硬化征數千次，但仍無法治愈人類，人類比老鼠要復雜得多。”