人多能干細胞分化的蛋白質穩態維持機制獲揭示

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人多能干細胞分化的功能細胞具有廣泛的應用價值，因而研究其分化的調控機制具有重要的理論和應用價值。近日，《尖端科學》刊發了中山大學中山醫學院教授曹楠團隊最新研究成果，他們揭示了人多能干細胞分化的蛋白質穩態維持機制及其對細胞命運決定的影響。

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PERK介導的蛋白質穩態調節與心肌細胞命運調控。研究團隊 供圖

論文共同通訊作者、中山大學中山醫學院副研究員陳忠炎表示，既往研究表明，人多能干細胞分化是一個細胞命運快速轉化的過程，此過程涉及大量的新蛋白合成、修飾加工以及轉運。新合成蛋白的精準質控和轉運是維持細胞正確命運決定、保證細胞發育正常進行的重要前提。大量的新生蛋白質如果無法得到及時的折疊和修飾，將破壞蛋白質組穩態，從而很可能影響分化過程中的命運決定。然而，人多能干細胞分化過程中蛋白質穩態的維持機制及其對細胞命運轉換的影響知之甚少。

該研究在國家重點研發計劃、國家自然科學基金和廣東省自然科學基金等項目的支持下，發現了人多能干細胞分化的早期階段出現蛋白聚集體累積引起的蛋白質毒性應激反應，未折疊蛋白反應的蛋白激酶R樣內質網激酶（PERK）分支隨之被激活以應對該應激反應。PERK的缺失增加了錯誤折疊蛋白的積累，導致多能干細胞多能性退出障礙和中內胚層分化障礙，進而導致心肌細胞分化障礙。

在機制上，PERK通過其下游效應蛋白ATF4激活色氨酸傳送核糖核酸（tRNA）合成酶編碼基因WARS1，以應對分化誘導的蛋白質毒性應激反應，進而維持中內胚層及其衍生細胞的正常發育分化。

論文共同通訊作者曹楠表示，該研究表明維持蛋白質穩態是人多能干細胞分化調控網絡中一個重要組成部分，拓展了對人多能干細胞分化調控機制的理解與認識，也為理解蛋白穩態控制如何參與細胞命運決定提供了一個新的理論框架。