人源大麻素受體三維精細結構成功解析

CB1　　上海科技大學iHuman研究所在人體細胞信號轉導研究領域取得重大突破。研究人員經過3年努力成功解析了人源大麻素受體的三維精細結構，為高特異性、低副作用的藥物設計開啟新篇章。日前，相關研究成果發表于《細胞》期刊。

　　據了解，人源大麻素受體（CB1）是人類中樞神經系統中表達量最高的G蛋白偶聯受體（GPCR）之一。研究顯示，CB1是大麻主要有效成分——四氫大麻酚（THC）的主要作用靶點。然而，由于長期缺乏CB1的結構信息，基于CB1的藥物研發并不順利。

　　目前解析蛋白質結構的主要方法之一是X射線晶體衍射法，這個過程就像給蛋白質分子拍攝超高清晰度的3D照片。而GPCR卻是結構生物學研究領域最難啃的“硬骨頭”之一：它的構象很不穩定，表達、純化、結晶都非常困難。到目前為止只解析出30多個獨特的GPCR三維結構。

　　人體中80%的細胞跨膜信號轉導以及40%的上市藥物均與GPCR相關。據iHuman研究所副所長劉志杰介紹，GPCR與其配體復合物的精細三維結構有助于了解藥物分子如何影響細胞信號轉導，并且可以有效提高藥物設計的針對性。

　　與CB1特異性結合的小分子拮抗劑在治療肥胖及相關并發癥等方面顯示了不俗效果。然而，該藥物卻因為可能引發焦慮、抑郁等精神方面的副作用而被禁用。因此，獲得CB1拮抗劑復合物的三維精細結構，分析其作用機制，可以對CB1拮抗劑類藥物的研發提供新的突破方向及解決方案。

　　“特別重要的是，該晶體結構揭示了CB1結合AM6538的復雜疏水結合口袋，使其具備了成為長效緩釋藥物分子的巨大潛力，這為靶向CB1的藥物設計奠定了堅實基礎。”劉志杰表示，此外，該團隊還獲得了不同類型的小分子激動劑與CB1的結合方式，揭示了配體小分子與CB1相互作用的新模式。“該項研究獲得的CB1三維精細結構對設計更加特異、副作用更小的拮抗劑類藥物具有極大的促進作用。”劉志杰說。