血清固定(serofast reaction)：早期梅毒6個月，晚期梅毒12個月血清仍不陰轉者為血清固定。
血清抵抗(sero-resistance)：早期梅毒1年，晚期梅毒2年血清一直不陰轉者為血清抵抗。一旦出現血清固定現象，還是以青霉素類為主要治療措施。大劑量青霉素治療晚期血清固定患者取得良好效果。梅毒血清固定的發生與機體細胞免疫抑制有關，故建議對此類患者進行常規驅梅治療的基礎上，加用免疫調節劑進行輔佐治療。應用碘化鉀、強的松、雷公藤能加快青霉素治療后梅毒患者的RPR、梅毒螺旋體乳膠凝素實驗(TPPA)滴度的下降速度。
早期血清固定常與治療量不足或不規則治療、復發、再感染或有神經系統梅毒等因素有關。晚期血清固定與梅毒的類型及開始治療時間早晚有關。晚期血清固定患者經足夠量的治療后，即使再予更多地或無限制地治療也不能使血清滴度降低。對于這種患者，在經過詳細的檢查，特別是在除外神經、心臟與其他內臟梅毒后，應停上治療，作定期隨訪。俄羅斯對血清固定者提出以下治療方案：（1）水劑青霉素，100萬單位，6次/日，連續20日。（2）普魯卡因青霉素，120萬單位，1次/日 ，肌注，連續20日。（3）奴佛卡因青霉素，60萬單位，2次/日 ，肌注，連續20日。（4）芐星青霉素，240萬單位，1次/周，肌注，共3次。（5）頭孢曲松，1g，1次/日，肌注/靜脈滴注，連續10日。