代謝類疾病的重要靶標法尼醇X受體與維甲酸X受體的結構

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松課題組通過結構生物學等方法解析了FXR及FXR/RXR復合物與不同類型激動劑的復合物結構，對FXR/RXR復合物中的別構調節現象進行了研究，相關成果以Ligand binding and heterodimerization with retinoid X receptor α (RXRα) induce farnesoid X receptor (FXR) conformational changes affecting co-activator binding 為題于10月1日在線發表于Journal of Biological Chemistry上。

　　近年來一種稱為代謝綜合征的疾病群，包括高脂血癥、胰島素抵抗等逐漸成為危害人類健康的重大疾病。因其發病機制不明，因而對代謝綜合征的治療還缺乏有效的手段。最近的研究發現，某些核受體轉錄因子可通過對其相應靶基因的調控參與多種代謝通路的調節，其中法尼醇X受體（FXR）的研究進展為多種代謝性疾病的治療提供了新的思路和方向。FXR是一種膽汁酸受體，屬核受體超家族成員。FXR通過對靶基因表達的調節對膽固醇代謝、脂質穩態以及膳食中脂肪和維生素的吸收都具有重要的調控作用，因此是代謝類疾病（例如原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎）的重要藥物靶點。在體內大多數情況下FXR與視黃醇X受體(RXR)以異二聚體形式結合于靶基因啟動子區的FXR反應元件來調控下游基因的轉錄，而目前FXR/RXR異二聚體的結構和功能還不清楚。因此研究FXR和RXR的復合物結構研究能夠為開發選擇性FXR/RXR激動劑提供結構基礎和方向指引。

　　該研究通過比較不同激動劑與FXR復合物的結構發現FXR配體結合口袋的靈活性，使其能夠結合構型多樣的小分子。研究還展示了FXR/RXR異二聚體復合物比他們各自為單體時對共激活因子有更高的親和力。結合小分子激動劑或形成異二聚體能夠誘導二聚體界面上FXR的螺旋11的C末端發生構象改變，進而影響輔因子結合界面的穩定性及輔因子的結合。該研究還探索了FXR/RXR之間的別構調節，為未來新藥的開發提供了新的思路。

　　廣州生物院劉勁松課題組來自中國科學技術大學聯合培養的博士生王娜為該文的第一作者，廣州生物院博士張健存課題組合成了該研究中的小分子激動劑。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、廣東省自然科學基金等的經費支持。

配體引起的FXR/RXR異二聚體H11的末端的構象變化