以嶺藥業靠連花清瘟驅動業績能否持續？

　　疫情期間，呼吸系統用中成藥連花清瘟膠囊/顆粒(下稱“連花清瘟”)入選全國及部分省份的新冠肺炎診療方案，其生產企業以嶺藥業( 002603.SZ )也頻繁進入公眾視線。4月28日晚間，該公司披露了其2021年年報。

　　報告期內，以嶺藥業實現營收及歸屬于上市公司股東的凈利潤分別為101.17億元和13.44億元，同比增長15.19%及10.27%。

　　在年報中，以嶺藥業并未單獨披露外界最為關心的連花清瘟產品銷售數據。公司兩大主力產品線中，心腦血管類產品實現營收45.34億元，同比增長31.56%。以連花清瘟產品為主的呼吸系統類產品線，實現營收41.08億元，同比下降3.48%。

　　雖然呼吸系統類產品銷售收入有所下降，但作為對比，以嶺藥業2020這一產品線的收入為42.56億元，僅呼吸系統類產品在過去兩年間就為以嶺藥業帶來超過80億元的營收。反映到二級市場，以嶺藥業的股價在今年4月上旬最高點曾超過40元/股，較2020年初漲幅約有400%。

　　自2020年1月，連花清瘟首次入選國家衛健委、國家中醫藥管理局印發的試行第四版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(下稱“新冠肺炎診療方案”)以來，該藥逐漸成為抗疫明星藥品。但在近期，包括上海在內的多個疫情城市為健康居民發放連花清瘟產品，但一項連花清瘟預防新冠肺炎的臨床試驗被部分業內人士認為設計存在缺陷，讓這款藥品和以嶺藥業陷入輿論爭議。

　　一季度營收凈利潤雙下滑

　　披露2021年年報同期，以嶺藥業也公布了公司2022年第一季度報告。今年1-3月，公司營收和凈利潤雙雙出現下降，其中營收為27.22億元，同比下降25.80%;歸屬于上市公司股東的凈利潤為4.84億元，同比下降28.22%。

　　財新注意到，這是自2020年以來，以嶺藥業第二次在單個季度的業績不及上年同期。2021年第四季度，以嶺藥業的營收和歸屬于上市公司股東的凈利潤分別為20.05億元、1.20億元，同比下跌約14.13%、40.89%。

　　2011年以嶺藥業上市以來，心腦血管類藥長期是其第一大業務。2011年全年公司實現的19.93億元營收中，心腦血管類藥收入達到15.76億元，營收占比接近80%。2019年，當年以嶺藥業總營收為58.25億元，其心腦血管類藥收入30.96億元依然占公司總營收超過50%。

　　時間來到2020年，新冠肺炎疫情席卷全球，國內不同省市亦接連報告出現感染者。早在2009年甲型H1N1流感時被廣泛應用并寫入《甲型H1N1流感診療方案》的連花清瘟膠囊(顆粒)再次回歸大眾視線，自試行第四版《新冠肺炎診療方案》起被列為醫學觀察期間人員的推薦用中成藥。2020年4月，國家藥監局批準連花清瘟在原批準適應癥的基礎上，增加“新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型”的新適應癥。

　　以嶺藥業這款呼吸系統類藥品自此開始持續放量。雖然公司未曾單獨披露連花清瘟產品的銷量情況，但外界還是可以從公司年報中“呼吸系統類”業績一欄中發現以嶺藥業業績出現了新的增長點。

　　2020年，以嶺藥業實現營收87.82億元，同比增長50.76%。其中呼吸系統類產品貢獻收入42.56億元，同比增長149.89%，超越心腦血管類產品線，成為當年公司第一大業務，占總營收比重達到48.46%。國盛證券今年3月份一份研報曾指出“2020年公司感冒類藥品收入達42億元，基本全部為連花清瘟。”

　　2021年，以嶺藥業呼吸系統類產品營收出現下降，但仍貢獻收入41.08億元，占公司總營收比重達到40.60%。心腦血管類產品線貢獻收入45.34億元，同比增長31.56%，重新成為公司第一大業務。

　　雖然兩條產品線此消彼長，但連花清瘟近年來在公立醫療市場及零售端，均顯示出了不俗實力。

　　以嶺藥業在年報中引用米內網數據，連花清瘟在2021上半年公立醫療市場中成藥感冒用藥銷售排名第一，占據43.5%的市場份額。排名第二的感冒清熱顆粒，僅占據6.7%的市場份額，兩者相差懸殊。在零售端，中康資訊數據顯示，連花清瘟產品在感冒用藥/清熱類領域的市場份額在2017-2021年間由2.44%增至6.63%。

　　由于本次披露的2022年一季報中，以嶺藥業并未披露分產品的業績數據，外界無從知曉公司營收及凈利潤下滑的主因。但在近期，上海等多個疫情城市為居民發放連花清瘟膠囊產品，以及一項連花清瘟預防新冠肺炎的臨床試驗引發爭議，公司股票也在4月15日和4月18日兩個交易日出現跌停。以嶺藥業能否延續此前兩年的業績較快速增長，目前出現不確定性。

　　連花清瘟爭議不斷

　　2022年3月，在新發布的試行第九版《新冠肺炎診療方案》中，除將連花清瘟繼續列為中醫治療醫學觀察期推薦用藥外，還將其列為臨床治療期(確診病例)輕型和普通型推薦用藥。河北省中醫藥管理局3月24日印發的《河北省新型冠狀病毒肺炎中醫藥防治方案(試行第六版)》則將連花清瘟列入新冠肺炎患者密切接觸人群預防方。

　　以嶺藥業在其年報中介紹，連花清瘟產品是“首次應用絡病理論探討外感溫熱病發病規律與治療，指導研發的專利新藥”，不僅對甲型H1N1、H3N2、禽流感H7N9、乙型流感病毒等流感病毒具有殺滅作用，而且對其他多種傳染病病原體如副流感病毒、SARS、手足口病病毒、皰疹病毒等均有明顯抑制作用，同時可有效抑菌，調節免疫，抗炎退熱，止咳化痰。

　　但在治療新冠肺炎方面，連花清瘟現有的臨床試驗數據，在業內仍然存有一定爭議。

　　以嶺藥業表示，2020年，連花清瘟開展了治療新冠肺炎前瞻性、隨機、對照、多中心臨床研究，研究結果證實，與常規治療組相比，連花清瘟明顯提高臨床癥狀如發熱、乏力、咳嗽的消失率、CT影像好轉率和臨床治愈率。該研究發表于《Phytomedicine》，匯集了張伯禮院士、李蘭娟院士、鐘南山院士等“明星作者”，也是連花清瘟新適應癥獲批的重要依據之一。

　　但這項臨床研究卻一度因入組人數少、開放標簽引發質疑。其入組284名新冠肺炎患者，在2020年2月2日至15日期間招募，患者被隨機分配到連花清瘟組和對照組，兩組各有85.2%的患者接受了抗病毒藥物治療。研究主要終點是發燒、疲勞、咳嗽等癥狀的緩解，次要終點是癥狀恢復時間、CT影像好轉率以及臨床治愈率等。研究結果顯示，連花清瘟組第14天癥狀緩解率為91.5%，明顯高于對照組的82.4%。并且，連花清瘟組的癥狀恢復中位時間為7天，相比對照組的10天明顯縮短;臨床治愈率為78.9%，也高于對照組的66.2%。不過，重癥轉化率與對照組相似，分別為2.1%和4.2%，病毒測定轉化率也無顯著統計學差異。

　　香港大學統計與精算學系系主任、潘燊昌基金教授尹國圣撰文指出，連花清瘟的有效性仍然需要嚴格的雙盲隨機對照臨床試驗進一步驗證。所謂“雙盲”，即參與臨床試驗的醫生和病人均不知患者所服的藥物，從而客觀評價藥物的療效。與其相對的是“開放標簽”，即患者所服的藥物是已知的。

　　在尹國圣作為通訊作者的一篇論文中寫道，盡管在疫情大流行的緊急情況下，開放標簽仍然不合理。只有在特殊的情形下，例如手術治療，雙盲試驗才很難實現，然而生產與連花清瘟口服膠囊相似的安慰劑口服膠囊極容易實現。開放式試驗通常會導致偏差，因為無論臨床醫生和病人都可能會對新藥產生潛意識的心理傾向。非盲臨床試驗不僅會導致潛在的選擇性偏差，還會對服用連花清瘟的病人產生安慰劑效應。在某些醫學領域(例如減緩病痛)，安慰劑的有效性可以高達30%。

　　該論文進一步說明，這項臨床試驗的主要研究終點是14天內的新冠癥狀(發燒、疲勞、咳嗽)的康復率，其中疲勞和咳嗽兩個指標由病人自己匯報狀況，病人知道自己是否服過連花清瘟。疾病緩解或癥狀表現通常屬于“軟”臨床終點(soft endpoint)，對此安慰劑效應可以起到較強的作用并且容易識別(或由于試驗的非盲而容易導致偏差)。但是，重癥轉化率和病毒測定轉化率通常屬于“硬”臨床終點(hard endpoint)，而安慰劑效應對這些硬指標的影響有限，因為安慰劑無法改變疾病的病理學性質，也不能從根本上治愈疾病。

　　從前述臨床試驗結果可以看到，“軟”臨床終點連花清瘟表現較好，但“硬”臨床終點未與對照組達到統計學顯著差異。

　　另一項由河北醫科大學第二醫院、武警河北總隊醫院相關研究人員撰寫的連花清瘟膠囊預防新冠肺炎的有效性和安全性研究論文，發表在了2021年11月《循證補充和替代醫學》(Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine)。該項研究結論為，連花清瘟干預組核酸檢測陽性率0.27%顯著低于對照組陽性率1.14%(具有統計學意義)，密接人群預防應用連花清瘟可降低新冠肺炎陽性感染率達76%，同時安全性良好。但這項試驗因采用了“全開放+空白對照”的設計，同樣收到了部分業內人士質疑。

　　藥智數據顯示，新冠疫情至今，關于連花清瘟治療新冠肺炎已有11項臨床試驗申請，其中2項為雙盲，一是連花清瘟膠囊治療新冠肺炎無癥狀感染者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，試驗機構為上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，正在進行中;二是聯合標準治療比較連花清瘟膠囊和安慰劑治療輕、中度新冠肺炎患者有效性和安全性的隨機、雙盲、國際多中心臨床研究，試驗機構為廣州醫科大學附屬第一醫院，尚未開始。

　　值得注意的是，以嶺藥業也在年報中介紹了連花清瘟膠囊“出海抗疫”的進程，該藥在科威特獲批新冠適應癥，在烏茲別克斯坦入選了該國衛生部發布的抗疫藥品白名單，在泰國、柬埔寨獲準進入新冠肺炎定點醫院治療當地患者。與此同時，連花清瘟產品已經在20多個國家和地區獲批上市。

　　實際上，早在2015年，連花清瘟就以意圖出海，獲美國FDA批準進入二期臨床，但迄今未有結果。以嶺藥業表示，目前該研究已完成病例入組，正在進行相關數據統計分析工作。但是，由于連花清瘟膠囊成分中含有制作麻黃堿的前體成分麻黃，這是一種在歐洲、澳洲等多國列入違禁品的成分。因此，該藥進入上述發達國家市場存在更多障礙。