以海綿竇綜合征為首發癥狀的間變性大細胞淋巴瘤病例分析
間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）是一種成熟的T細胞淋巴瘤，臨床較為少見，主要表現為外周和（或）腹部淋巴結腫大和B癥狀［出現以下3項癥狀之一，即無法解釋的持續3天以上體溫升高（>38℃）、盜汗、無特殊原因6個月內體重減輕>10%］，組織形態學可見細胞核呈腎形和馬蹄樣的特征性T淋巴細胞腫瘤性增生。
間變性大細胞淋巴瘤鮮有累及海綿竇者，而以海綿竇綜合征為首發癥狀的病例則更為罕見。海綿竇綜合征系某種疾病累及海綿竇，引起第Ⅲ~Ⅵ對腦神經損傷并伴全身系統性癥狀的一組綜合征，易引起海綿竇綜合征的常見病包括腫瘤、感染和顱腦創傷（TBI）等。本文報道1例間變性淋巴瘤激酶（ALK）呈陰性的間變性大細胞淋巴瘤病例，以期提高對海綿竇綜合征和間變性大細胞淋巴瘤的認識。
患者女性，35歲。因頭面部疼痛1個月、視物成雙7天、右上瞼下垂4天，于2017年12月18日收入我院神經內科。患者1個月前因“感冒”并發頭面部持續性脹痛，低頭時加重，“感冒”好轉后頭痛癥狀未見緩解，且影響睡眠，病程中無惡心、嘔吐，無明顯面部感覺異常，無意識障礙和運動障礙，外院頭部CT檢查（2017年12月4日）顯示右側海綿竇輕度模糊增寬（圖1a）。入院前7天頭痛癥狀加重，呈劇烈疼痛，并出現視物成雙，4天前出現右上瞼下垂，外院頭部MRI檢查（2017年12月16日）顯示鞍區和右側海綿竇不規則團塊影，T1WI呈等或稍低信號（圖1b）、T2WI呈等或稍高信號（圖1c），增強后病灶呈明顯強化（圖1d），考慮垂體腺瘤或海綿竇綜合征可能；雙側額葉缺血灶。為求進一步診斷與治療，遂至我院就診。
圖1頭部影像學檢查所見1a橫斷面CT顯示，右側海綿竇輕度增寬（箭頭所示）1b橫斷面T1WI顯示，鞍區和右側海綿竇區異常信號影，呈等信號（箭頭所示）1c橫斷面T2WI顯示，鞍區和右側海綿竇區異常信號影，呈等信號（箭頭所示）1d橫斷面增強T1WI掃描病灶呈明顯強化（箭頭所示）
患者自發病以來，精神尚可，納差，睡眠欠佳，大小便正常，體重無明顯變化。既往史、個人史及家族史患者2007年因甲狀腺功能亢進癥行甲狀腺部分切除術，2015年開始接受碘劑治療，病情控制尚可。余既往史、個人史及家族史無特殊。
入院后體格檢查患者體溫為36.3℃，心率為84次/min，呼吸為22次/min，血壓為143/93mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，語言流利，高級皮質功能正常。右上瞼下垂，瞳孔散大、其直徑約為4mm，直接和間接對光反射消失，輻輳反射遲鈍，視物成雙，眼球固定；左眼未見異常。伸舌居中，鼓腮雙側鼻唇溝對稱，雙側額紋對稱。四肢肌力、肌張力正常。右側眶上區疼痛，余深淺感覺無異常，雙側指鼻試驗穩準，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征呈陰性。
實驗室及影像學檢查血常規：嗜酸性粒細胞計數0.36×109/L［（0~0.30）×109/L］、嗜酸性粒細胞比例0.052（0.005~0.050），紅細胞計數5.33×1012/L［（3.50~5.00）×1012/L］，血紅蛋白為151g/L（110~150g/L），紅細胞平均體積80.10fl（82~95fl），血小板計數307×109/L［（100~300）×109/L］。血液生化：血清總蛋白80.51g/L（60~80g/L），白蛋白/球蛋白比例1.42（1.50~2.50），尿素1.55mmol/L（1.70~8.30mmol/L），鈉129mmol/L（135~145mmol/L），氯為90mmol/L（96~108mmol/L），總膽固醇（TC）為6.77mmol/L（3.24~5.70mmol/L），甘油三酯（TG）2.32mmol/L（0.45~2.25mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）5.28mmol/L（2.08~3.12mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）為0.94mmol/L（1.08~1.91mmol/L）。
甲狀腺功能試驗：血清促甲狀腺激素（TSH）0.29×10-6U/ml［（0.34~5.60）×10-6U/ml］，游離T3（FT3）2.79pmol/L（3.54~6.49pmol/L），游離T4（FT4）7.35pmol/L（11.48~22.70pmol/L），抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體53.20U/ml（0~9U/ml）。血清生長激素（GH）、皮質醇、性激素［卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、催乳素（PRL）、雌二醇、睪酮、孕酮］于正常值范圍；乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測均呈陰性；腫瘤標志物篩查于正常值范圍；尿常規于正常值范圍。腰椎穿刺腦脊液檢查外觀無色、透明，壓力110mmH2O（1mmH2O=9.81×10-3kPa，80~180mmH2O），細胞總數為43×106/L［（0~8）×106/L］，白細胞計數3×106/L，氯化物為110mmol/L（118~128mmol/L），新型隱球菌、抗酸染色陰性。胸部X線檢查未見異常。
診斷與治療經過：結合上述各項檢查初步擬診為海綿竇綜合征。遂于2017年12月20、22、25和27日分別予甲潑尼龍160、120、80和40mg靜脈注射，經治療后癥狀雖略有好轉，但至27日再次出現頭痛癥狀，經耳鼻咽喉頭頸外科會診后考慮為海綿竇真菌感染或垂體瘤，遂轉入耳鼻咽喉頭頸外科并于2018年1月3日（入院后16天）行經鼻內鏡海綿竇病變切除術。
術中可見右側海綿竇內占位性病變，大小約1.50 cm×1.00 cm×0.70 cm，呈白色，質地稍韌，血供豐富，多根腦神經受累，手術切除部分病灶，并對病變組織行HE染色和免疫組織化學染色。
（1）大體標本觀察：手術切除標本為灰白、灰褐色破碎組織一堆，約1.80 cm×1.50 cm×0.50 cm，切面呈灰白色，質地較韌。經中性緩沖甲醛溶液固定、常規脫水、石蠟包埋，制備層厚4μm組織切片。
（2）HE染色：纖維結締組織和纖維滲出液中可見腫瘤細胞密集增生，呈實片狀生長，胞質豐富、粉染，胞核呈圓形、卵圓形和腎形，核膜清晰，部分可見顯著核仁，細胞異型性明顯（圖2a），可見特征性腎形核的腫瘤細胞（圖2b），核分裂象易見；部分腫瘤細胞圍繞血管，可見多灶性壞死。
圖2光學顯微鏡觀察HE染色×10002a腫瘤細胞呈彌漫性分布，胞質豐富、粉染，胞核呈圓形、卵圓形和腎形，核膜清晰，細胞異型性明顯2b可見特征性腎形核細胞（箭頭所示）
（3）免疫組織化學染色：采用EnVision二步法，檢測用抗體包括廣譜細胞角蛋白（PCK）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、黑色素A（Melan-A）、黑色素瘤單克隆抗體HMB45、S-100蛋白（S-100）、SOX-10、胎盤堿性磷酸酶（PLAP）、CD117、人婆羅雙樹樣基因-4（SALL4）、鳥氨酸氨基甲酰轉移酶3/4（OCT3/4）、CD3、CD4、CD5、CD8、CD20、CD79a、配對盒基因5（PAX5）、CD30、上皮膜抗原（EMA）、CD56、粒酶B（GranzymeB）、ALK、白細胞共同抗原（LCA）、CD19、CD15、多發性骨髓瘤癌基因1（MUM1）、B細胞Oct結合蛋白1（BOB.1）、OCT2、CD38、CD138和Ki-67抗原，均為工作液，購自北京中杉金橋生物技術有限公司。
結果顯示，腫瘤細胞胞膜局灶性弱陽性表達PCK，不表達CK5/6；黑色素瘤標志物Melan-A、HMB45、SOX-10和S-100呈陰性；生殖細胞瘤標志物PLAP、CD117、SALL4和OCT3/4呈陰性；淋巴造血系統腫瘤標志物中T淋巴細胞標志物CD3、CD4、CD5、CD8，以及B淋巴細胞標志物CD20、CD79a、PAX5、CD19均呈陰性，霍奇金淋巴瘤（HL）相關抗體CD15、MUM1、BOB.1和OCT2呈陰性，漿細胞分化標志物CD38和CD138呈陰性；部分腫瘤細胞胞膜表達CD30（圖3a）和CD56，胞膜和胞質表達EMA，胞質散在表達GranzymeB，但不表達ALK（圖3b）和LCA，Ki-67抗原標記指數達80%（圖3c）。
（4）原位雜交檢測：EB病毒編碼的小RNA（EBER）原位雜交探針購自北京中杉金橋生物技術有限公司，結果顯示，EBER原位雜交呈陰性。腫瘤細胞組織學形態符合淋巴造血系統腫瘤，結合免疫組織化學染色和原位雜交結果，病理診斷為ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤。術后追問病史，患者家屬訴其無皮疹、潰瘍和黑痣，全身體格檢查未發現明確腫物，而且入院后各項檢查均未發現原發腫瘤灶，故考慮原發性ALK陰性的間變性大細胞淋巴瘤可能。由于患者病情進展迅速，術后一般情況較差，無法耐受進一步檢查。鑒于上述原因，術后未行放射治療或藥物化療，僅予以對癥支持治療，患者術后3周死亡。
圖3光學顯微鏡觀察免疫組織化學染色（EnVision二步法）×4003a腫瘤細胞胞膜表達CD303b腫瘤細胞不表達ALK3c腫瘤細胞Ki-67抗原標記指數達80%