1 臨床資料
患者，男，16 歲。因面部暴發性丘疹 2 個月伴 發熱 2 周、臀部及四肢關節痛 3 d，于 2019 年 9 月 30 日就診。2 個月前，患者無明顯誘因面部出現大量 炎癥性丘疹及結節，迅速增多，于外院按痤瘡給予外 用復方多粘菌素 B 軟膏，療效欠佳。2 周前，患者無 誘因出現持續性低熱（平均 37.6℃），無畏寒、呼吸 道癥狀、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉等。當地醫院在診斷 不明確的情況下給予頭孢類抗生素治療 7 d（具體藥 物與劑量不詳），體溫恢復正常，但復查血白細胞仍 持續升高，抗生素調整為青霉素類（具體藥物與劑量 不詳）治療 2 d 后，白細胞計數無變化。3 d 前，患者 雙側臀部、左踝關節外側及左脛骨遠端伸側出現持續 性疼痛，影響活動，無夜間及晨起痛規律，活動后疼 痛無緩解。患者既往體健，發病前無上呼吸道感染癥 狀。系頭胎足月順產，父母健康，非近親結婚。家族 中無類似疾病者。否認傳染病接觸史及家族遺傳病史。 系統查體 ：發育正常，營養良好，雙肺呼吸音清。四 肢關節無紅腫，肌張力正常、肌腱反射正常，骶髂關 節壓痛、雙側“4”字試驗陽性，指地距、枕墻距不 能配合，脊柱無叩擊痛，棘突無明顯壓痛。皮膚科情 況 ：額部、顳部面頰部及頜部對稱性分布大量暗紅色 丘疹、結節，部分融合，丘疹頂部有膿皰，部分皮損 表面破潰、結褐色痂皮（圖 1）；口腔黏膜及掌跖均 無明顯異常。實驗室及輔助檢查 ：血常規中白細胞計 數 19.99×109 /L[ 正常值（4 ～ 10）×109 /L]，中性粒 細胞百分比 86.0%（50.0% ～ 70.0%），中性粒細胞絕 對值 17.21×109 /L[（2.0 ～ 2.8）×109 /L]，紅細胞沉 降率（ESR）37 mm/h（0～15 mm/h），C反應蛋白（CRP） 59.56 mg/L（0 ～ 10 mg/L）， 抗 β2- 糖蛋白Ⅰ抗體 22.3 RU/ml（0 ～ 22 RU/ml），降鈣素原（PCT）＜ 0.072 ng/ml ；肝腎功能、肌酸激酶、肌紅蛋白、自身抗體、 抗鏈球菌溶血素“O”試驗、類風濕因子（RF）、補體、 傳染性指標、尿常規等均正常。新型隱球菌抗原、巨 細胞病毒 DNA、EB 病毒 DNA、布魯氏桿菌凝集試 驗、肥達外斐反應試驗、結核菌素試驗（PPD）、結 核桿菌抗體三項試驗均陰性。胸部及骶髂關節計算機 斷層掃描（CT）示 ：雙肺散在淡片影，右肺尖小磨玻 璃結節，左側第 6、7 后肋局部骨質形態欠規整 ；雙 側骶髂關節蟲蝕樣改變，軟組織水腫（圖 2a）。骶髂 關節磁共振成像（MRI）示 ：雙側骶髂關節間隙狹窄， 關節面下骨髓水腫，周圍肌群水腫（圖 2b）。彩色多 普勒超聲心動圖無異常。面部膿性丘疹分泌物細菌及 真菌鏡檢與培養均陰性。風濕免疫科會診后初步診斷： ①反應性關節炎 ；②痤瘡。治療 ：針對關節炎癥狀給 予洛索洛芬鈉 60 mg 每日 3 次、甲氨蝶呤（MTX）7.5 mg 每周 1 次、依托考昔 60 mg 每日 1 次、鹽酸米諾 環素膠囊 200 mg 每日 2 次、柳氮磺吡啶 500 mg 每 日 2 次（1 周后增至 1 000 mg 每日 2 次）口服。面 部痤瘡未進行特殊處理。治療3 d后，患者仍訴關節痛， 給予左踝關節腔注射復方倍他米松注射液 1 ml、注射 用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子（TNF）受體 - 抗體融合 蛋白 25 mg，同時皮下注射阿達木單抗注射液">阿達木單抗注射液 40 mg 每月 1 次。治療第 5 天，患者面部痤瘡迅速緩解并消 退（圖 3a）；第 7 天，關節疼痛癥狀明顯緩解，復查 白細胞計數 11.74×109 /L，中性粒細胞百分比 73.8%， ESR 23 mm/h，CRP 18.1 mg/L，余無異常。修正診斷：SAPHO（synovitis-acne-pustulosishyperostosis-osteitis） 綜合征。共治療 10 d 后患者出院。出院后繼續給予 MTX 7.5 mg 每周 1 次、米諾環素膠囊">鹽酸米諾環素膠囊 200 mg 每日 2 次、柳氮磺吡啶 1 000 mg 每日 2 次口服。上 述方法持續治療 2 個月后，患者自行將藥量減少至鹽 酸米諾環素膠囊 200 mg、柳氮磺吡啶 1 000m g 每周 2 次口服，因疫情原因未遵醫囑注射阿達木單抗。出 院 5 個月后電話隨訪，患者面部痤瘡樣皮損自消退后 未復發，遺留部分萎縮和增生性瘢痕（圖 3b），關節 痛癥狀減輕但未完全消退。復查血、尿常規均正常。
2 討論
SAPHO 綜合征是一種少見的表現為皮膚、骨和 關節受累的多系統慢性自身免疫性疾病，其 5 種主 要臨床特征包括痤瘡、膿皰病、滑膜炎、骨肥厚和 骨髓炎 [1,2]。目前多認為該病好發于中青年女性。骨 與關節病變以胸鎖關節、胸肋關節和脊柱最易受累， 髖、骶髂、膝、踝關節等實體骨也可出現炎癥改變。 皮膚受累通常先于關節癥狀之前發生，但也可以在病 程中的任何時間發生，時間間隔無固定規律 [3]。掌跖 膿皰病在皮膚受累中最為常見（60%）[3] ；約 25% 的 患者會出現痤瘡或暴發性痤瘡 ；偶有壞疽性膿皮病和 Sweet's 綜合征的報道 [4]。SAPHO 的病程分為兩種 ： 自限性，有 1 年左右的時間跨度，緩解后很少或不發 作 ；慢性病程，表現為急性加重后暫時緩解或持續性 疾病活動。 SAPHO 綜合征的皮損組織病理改變表現為中 性粒細胞浸潤的無菌性炎癥，無特異性且取材方式 有創，因而，皮損活檢并不適合作為主要檢查手段。 SAPHO 綜合征的血清學檢查同樣缺乏特異性，發作 期可出現 ESR、CRP 升高，抗核抗體（ANA）、RF 及人白細胞抗原 -B27（HLA-B27）大多陰性。本例 患者的血清學檢測除白細胞計數、ESR、CRP 升高 外，僅有抗 β2- 糖蛋白Ⅰ抗體的微弱升高，對診斷及 預后的評估意義不大。X 線檢查、超聲多譜勒、CT、 MRI 等影像學檢查是 SAPHO 綜合征的主要診斷手 段。CT 可發現早期的胸肋鎖骨肥厚、軟組織增厚及 脊柱病變，CT 的三維成像還可顯示骨侵蝕破壞的程 度 ；關節超聲可評估患者滑膜炎程度 ；MRI 檢查可早 期發現關節炎及骨質異常信號，及時發現椎體及椎間 盤炎癥。全身發射型計算機斷層掃描（ECT）可顯示 全身關節及骨質代謝情況，即使無臨床癥狀的骨與關 節病變也可被發現，并提示炎癥代謝范圍及程度，是 診斷及評估 SAPHO 綜合征最重要的手段之一 [5]。 SAPHO 綜合征的發病機制尚不明確，目前有兩 種假說，①感染假說 ：微生物持續低度感染，其中以 痤瘡丙酸桿菌最常見 ；②免疫異常 - 自身炎癥假說 ： T 淋巴細胞異常激活，外周血炎性細胞因子白細胞介 素（IL）-6、IL-8 高表達，誘導 Th17 細胞分泌 IL17A，Th17/Treg 失衡及核因子 κB 受體活化因子配體 升高，進而導致骨代謝異常和全身性炎癥反應。兩項 隊列研究對基因 PSTPIP2，LPIN2，NOD2，PSTPIP1 和 PTPN22 進行了檢測，但均未找到 SNP 或因果突變， 提示 SAPHO 可能是一種多基因疾病 [6,7]。由于單基 因或多基因因子（如先天免疫、炎癥小體的成分等） 之間復雜的相互作用，人們越來越認同 SAPHO 可歸 入自身免疫性疾病（AID）譜系中。 由于 SAPHO 綜合征患者的皮損和骨關節病變出 現時間無固定規律，導致大多數患者曾有先后就診 于皮膚科和風濕免疫科的經歷，向接診醫生又分別 描述了不同器官的就診需求，導致該病在臨床存在較 高的誤診和漏診率。本例患者正值青春期，處于面部 痤瘡的常見發病年齡，就診皮膚科時也僅以面部暴發 性痤瘡為主訴，如臨床醫生問診不全面，則該患者將 被漏診和誤治。治療初期，筆者常規使用非甾體抗炎 藥和抗風濕藥物，試圖控制關節疼痛和改善炎癥，但 疼痛無明顯緩解，面部皮損無消退 ；在風濕免疫科指 導下聯合使用 TNFα 拮抗劑，2 d 后面部痤瘡樣皮損迅 速消退，繼而關節痛消失。進一步證實其面部暴發性 痤瘡樣皮損實際上是所患 SAPHO 綜合征的皮膚表現之 一，而非常見的青春期痤瘡。TNF-α 是關鍵促炎細胞 因子和有效調節因子，包括 IL-1β，IL-6 和 IL-8 等，它 們在炎癥急性期反應、誘導和趨化中起著重要作用 [8]。 SAPHO 綜合征患者骨標本中 TNF-α 的表達增加，而 TNF-α 又參與了中性粒細胞皮膚病的發病機制 [9]，因 此，TNFα 拮抗劑可以同時有效改善 SAPHO 綜合征 的皮膚和骨關節癥狀 [10,11]。曾有報道在使用 TNF-α 拮抗劑治療后，骨痛明顯改善，但出現新發皮損或 原皮損加重的現象，該作者推測其可能與應用 TNF-α 拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活有關 [12]。由于是個案 報道，筆者認為①可能與其所使用的 TNF-α 拮抗劑類 型有關 ：不同的 TNF-α 拮抗劑的作用機制有較大差 異，這種療效的差異性在其他疾病的生物療法中也 很常見 [13] ；②該疾病可能存在不同亞型的生物學反應變化。anakinra 是一種重組 IL-1 受體拮抗劑，可抑制 IL-1 信號傳導，SAPHO 患者中 P2X7-IL-1β 軸失調的研 究支持了使用該靶向細胞因子藥物的證據 [14]。IL-1 受 體拮抗劑在改善大多數（85.7%）患者的肌肉、骨骼 癥狀上表現良好，但對于皮損是無效的。靶向 IL-17 / IL-23 軸的生物制劑改善關節和骨骼癥狀的有效率 為 57.1%[15]。鮮少有其他生物制劑成功治療 SAPHO 綜合征的報道，且生物制劑多用于慢性病程患者或常 規治療不理想者。迄今為止，尚無關于生物制劑早期 治療及其與抗風濕藥物（DMARDs）相關性的明確數 據。由于缺乏可靠的生物制劑治療數據和共享指南，因 此，目前認為聯合使用 DMARDs 如 MTXm，有助于提 高療效、減少抗藥抗體的形成和生物治療的繼發性失 敗 [16]。本例患者及其家屬依從性較差，即使醫生反復 告知后仍未按醫囑要求規范用藥，未再注射生物制劑 治療，DMARDs 的維持治療也非足量、足療程，導致 關節疼痛癥狀時有發生，但程度較就診時減輕，面部 痤瘡樣皮損消退后無復發。鑒于目前患者的癥狀緩解 情況，我們有理由推測該患者的病程將被人為延長。 SAPHO 綜合征有時可同時出現掌跖膿皰病樣皮 損和胸鎖關節炎改變，因此，需與關節病性銀屑病相 鑒別。有學者認為關節病性銀屑病介于 SAPHO 綜合 征和脊柱關節病之間，可能有著某種隱匿的譜系聯 系。但就目前的診斷標準來看，關節病性銀屑病的病 程更漫長，在發生骨改變之前會有更多皮膚、毛發 和甲的慢性病變，當伴有明顯發熱及關節炎癥狀時， 皮損也急性進行加重呈正相關性，呈現廣泛分布的蠣 殼狀斑塊。且關節病性銀屑病的骨受累多累及手足、 腕、指（趾）末端等小關節，表現為關節邊緣輕度肥 大性改變，無普遍脫鈣 [17]。而本例患者無銀屑病病 史和體征，新發的骶髂關節面蟲蝕樣破環和骨髓炎 表現無法用關節病性銀屑病來解釋。根據患者癥狀、 影像學表現及治療效果，SAPHO 綜合征診斷成立。 綜上所述，皮膚科醫生在接診暴發性痤瘡樣或膿 皰病樣皮損患者時，應詳細追問病史中是否有持續性 的骨關節癥狀，盡量減少誤診和漏診，使 SAPHO 綜 合征患者獲得早期治療，提高生活質量。影像學檢查 是 SAPHO 綜合征確診的重要依據，如經濟條件許可， 應做全身 ECT。慢性或難治性 SAPHO 綜合征應用生 物制劑雖然大多可以收獲良好的即刻效果，但也應聯 合非甾體抗炎藥以減少抗藥抗體生成和維持緩解期的 治療，部分 IL-1 抑制劑可能在改善皮損方面效果欠佳。 由于本病傾向于歸入 AID 疾病譜系中，且尚缺少對本 病轉歸的遠期觀察，因此，應保持對患者的長期隨訪。
參考文獻略。