短期服用副作用少；長期大量抗風濕則有不良反應。
1．胃腸道反應最為常見。口取可直接刺激胃粘膜，引起上腹不適、惡心、嘔吐。血濃度高則刺激延腦催吐化學感應區（CTZ），也可致惡心及嘔吐。較大劑量口服（抗風濕治療）可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血（無痛性出血）；原有潰瘍病者，癥狀加重。飯后服藥，將藥片嚼碎，同服抗酸藥如碳酸鈣，或服用腸溶片可減輕或避免以上反應。內源性PG對胃粘膜有保護作用，如將PGE2與乙酰水楊酸同服，可減少后者引起的胃出血，其療效與PGE2的劑量成比例，提示乙酰水楊酸致潰瘍可能與它抑制胃粘膜合成PG有關。胃潰瘍患者禁用。
2．凝血障礙一般劑量乙酰水楊酸就可抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量（5g/日以上）或長期服用，還能抑制凝血酶元形成，延長凝血酶元時間，維生素K可以預防。嚴重肝損害、低凝血酶元血癥、維生素K缺乏等均應避免服用乙酰水楊酸。手術前一周應停用。
3．過敏反應少數患者可出現蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮痛藥后可誘發哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗體反應為基礎的過敏反應，而與它們抑制PG生物合成有關。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產物增多，內源性支氣管收縮物質居于優勢，導致支氣管痙攣，誘發哮喘。腎上腺素治療“阿司匹林哮喘”無效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用乙酰水楊酸。
4．水楊酸反應乙酰水楊酸劑量過大（5g/日）時，可出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，總稱為水楊酸反應，是水楊酸類中毒的表現。嚴重者可出現過度呼吸、酸堿平衡失調，甚至精神錯亂。嚴重中毒者應立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液以堿化尿液，加速水楊酸鹽自尿排泄。
5．瑞夷（Reye）綜合征據報道患病毒性感染伴有發熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發生瑞夷綜合征的危險，表現為嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。