國外臨床試驗顯示，注射用左亞葉酸鈣不良反應包括腹瀉（47.6%）,食欲缺乏（47.6%），惡心、嘔吐（46.1%），口腔內膜炎（20.5%），發熱（19.0%）。Ⅲ級以上不良反應包括腹瀉（14%），食欲缺乏（13.4%），惡心、嘔吐（8%），發熱（1.5%），口腔內膜炎（0.9%）。實驗室檢查異常包括白細胞數減少（60.7%），血紅蛋白減少（40.5%）總蛋白降低（14.5%），血小板計數減少（13.7%）。Ⅲ級以上實驗室檢查異常包括白細胞減少（17.6%），血紅蛋白減少（8.9%），血小板減少（2.4%）。
注射用左亞葉酸鈣的嚴重不良反應：
1、劇烈的腹瀉（5%以上）
劇烈的腹瀉有時會引起脫水，應嚴密監測，出現腹瀉應停止用藥，進行補液等適當處理。
2、嚴重的腸炎（發生率不明）
有時會出現出血性腸炎、貧血性腸炎、壞死性腸炎等嚴重腸炎，應嚴密監測，出現劇烈的腹痛、腹瀉等癥狀時，應停止給藥并進行適當處理。
3、骨髓抑制（發生率不明）
有時會出現全血細胞減少、白細胞減少、嗜中性白細胞減少、貧血、血小板減少等骨髓抑制情況，要嚴密監視，發現異常時，應減量停藥并進行適當處理。
4、休克、過敏樣癥狀（發生率不明）
有時會出現休克、過敏樣癥狀，要嚴密監視，發現發疹、呼吸困難、血壓降低等癥狀時，應立即停藥并進行適當處理。
5、大腦白質腦癥、神經、精神障礙（發生率不明）
有時會出現大腦白質腦癥（初期步態蹣跚、四肢末端麻木、舌不靈活等），同時有錐體外系癥狀，語言障礙、運動失調、眼震顫、意識障礙、痙攣、顏面麻痹、健忘、譫妄、記憶力降低、尿失禁等精神神經癥狀，應嚴密監測，出現這些癥狀時要停止給藥。
6、充血性心衰、心肌梗死（發生率不明）
有時會出現充血性心衰、心肌梗死，應嚴密監測，發現異常時，應減量停藥并進行適當處理
7、肝功能損害、黃疸（發生率不明）
出現AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、r-GTP升高等肝功能損害以及黃疸時，應停止注射用左亞葉酸鈣并進行適當處理。
8、急性腎功能不全（發生率不明）
有時會出現急性腎功能不全的嚴重腎功能損害，要嚴密監測，發現異常時，應停止注射用左亞葉酸鈣并進行適當處理。
9、間質性肺炎（發生率不明）
有時會出現間質性肺炎，因此當出現發熱、咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀時，要停止給藥，進行X光等檢查，同時給與腎上腺皮質激素等。
10、消化道潰瘍（發生率不明）、嚴重的口腔內膜炎（0.1%～5%以下）有時會出現消化道潰瘍、嚴重的口腔內膜炎，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥并進行適當處理。
11、手足癥侯群（發生率不明）
有時會出現手足癥侯群（手掌、足趾紅斑、疼痛性發紅腫脹、知覺過敏等），要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥并進行適當處理。
12、彌漫性血管內凝血（DIC）（發生率不明）
有時會出現彌漫性血管內凝血，應定期進行血液檢查，發現其癥狀時，應停止給藥并進行適當處理。
13、嗅覺喪失（發生率不明）
有時有嗅覺障礙，甚至嗅覺喪失，要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥并進行適當處理。
14、重癥肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合征、皮膚黏膜眼癥狀群（Stevens-Johnson癥候群）、中毒性表皮壞死癥（Lyell癥侯群）、溶血性貧血（發生率不明）。