最常見的臨床不良反應是白細胞和中性粒細胞減少：
1、血液系統的毒性：磷酸依托泊苷的骨髓抑制效應呈劑量相關性，對白細胞的抑制效應在用藥后第15～22天達峰，對中性粒細胞的抑制效應在用藥后第12～19天達峰，對血小板的抑制效應在用藥后第10～15天達峰。骨髓相通常于用藥后第21天恢復正常，尚未見藥物蓄積中毒的報道。
2、消化系統的毒性：主要表現為惡心、嘔吐、一般為輕到中度，常用止吐方法即可控制該不良反應。
3、循環系統的毒性：臨床研究中，靜脈輸注磷酸依托泊苷可使患者血壓升高或降低，治療期間若發生有臨床意義的血壓升高或降低可采用適當的對癥治療方法。
4、過敏反應：約有3%的患者在輸注藥物過程中可發生過敏反應，表現為畏寒、寒戰、心動過速、支氣管痙攣、呼吸困難、發熱、出汗、皮膚瘙癢、血壓升高或下降、意識喪失、惡心嘔吐。停止輸注藥物或采用對癥支持治療通常可緩解，但該不良反應也可為致死性的。初次輸注磷酸依托泊苷即可發生類過敏反應，出現面部/舌腫脹、咳嗽、出汗、紫紺、喉頭緊迫感、喉頭痙攣、背痛和/或意識喪失，出現呼吸暫停的報道罕見。
5、脫發：44%的患者可出現可逆性脫發，偶可出現全禿。
6、皮膚毒性：在臨床劑量下偶可出現皮疹、蕁麻疹和/或皮膚瘙癢等不良反應。
7、其他毒性反應：少數患者可出現味覺異常、發熱、色素沉著、腹痛、便秘、吞咽困難、一過性皮質盲和神經炎等不良反應，中毒性肝炎罕見。