這類藥物的特點是抑制胃酸分泌作用較抗膽堿藥強且持久，治療潰瘍療程短，愈合率較高，不良反應較相對少。但是如果使用不當，還是會造成嚴重后果的，需要用藥者給予關注。H2受體阻斷藥的不良反應主要有以下幾方面。
中樞神經系統方面
有些用藥者反映，服用了西咪替丁后，感覺有頭痛、眩暈、狂躁、語言不清和幻覺等，這是這類藥物固有及共有的不良反應。尤其是腎功能不良的老年患者應用較大劑量時，易出現精神紊亂或譫妄，甚至昏迷；嚴重肝肝功不全的患者按常規劑量服用西咪替丁后，其腦脊液的藥物濃度為常人的2倍，更容易致神經系統的不良反應。有些患者使用雷尼替丁后，因該藥可透過血腦屏障，造成可逆性的精神異常、行為異常、健忘、神志不清，個別患者出現定向力障礙、嗜睡、焦慮等精神癥狀。出現神經系統癥狀與用藥的療程和劑量相關，與腎功能不全、精神病史、腦部疾病等有關。如果適當減量或停藥，這些癥狀就可減輕或消失。
消化系統方面
有口干、口苦、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和便秘、血清氨基轉移酶輕度升高等反應。西咪替丁口服后，偶可見到嚴重性肝炎、肝壞死、脂肪變性等。應用西咪替丁導致的肝損害發生率約為4.2%。對于肝硬化患者而言，可能出現肝昏迷，肝病患者應用該藥要高度注意。長期服用這類藥可持續降低胃內酸度，有利于細菌在胃內繁殖，從而使食道內硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，形成N-亞硝基化合物，并在有胃反流的情況下可能發生感染。
血液系統方面
少數患者服藥后有中性粒細胞缺乏和全血細胞減少現象。而且西咪替丁、雷尼替丁都可影響骨髓的生理功能，甚至造成再生障礙性貧血。服藥期間，要檢查血象。羅沙替丁乙酸酯的不良反應中有嗜酸粒細胞增多、白細胞減少的現象。內分泌與代謝系統方面西咪替丁、雷尼替丁如果長期服用，因它們有明顯的抗雄性激素作用，可導致男性患者乳腺增生、性欲減退、乳房女性化等，女性患者可發生非哺乳期溢乳癥。法莫替丁也可致女性月經不調、溢乳癥及出現脂質代謝異常、高催乳素血癥、血漿睪酮水平下降和促性腺激素水平增加。尼扎替丁使用后約有0.38%的患者也出現性欲異常。長期使用西咪替丁和雷尼替丁可致維生素B12缺乏。雷尼替丁能導致急性血卟啉病發作，有急性血卟啉病史的患者不宜使用雷尼替丁。
心血管系統方面
如法莫替丁使用后，極少數患者可出現心率增加及誘發急性心肌梗死致死、血壓上升；羅沙替丁也可致血壓上升；雷尼替丁靜脈注射可致心律失常，表現為心動過緩，嚴重的是心源性休克及輕度的房室傳導阻滯、頻發室性早搏。另有靜脈注射該藥發生心搏驟停的個案報道，病情嚴重的患者使用雷尼替丁應進行心功能監護；西咪替丁口服可出現心動過緩，靜脈給藥偶見血壓驟降、房性早搏、或心電圖出現T波倒置。西咪替丁導致的心律失常的發生率可達6.3%，多發生于老年人。尼扎替丁能致心率及心排血量降低，和哌侖西平同用可抵消這一不良反應。