同一細胞內的不同mRNA具有不同的壽命（穩定性）。在細菌細胞中，單個mRNA可以存活數秒至超過一小時，但平均壽命為1至3分鐘，因此，細菌mRNA的穩定性遠低于真核mRNA。哺乳動物細胞mRNA的壽命從幾分鐘到幾天不等。mRNA的穩定性越高，從該mRNA產生的蛋白質越多。 mRNA的有限壽命使細胞能夠快速改變蛋白質合成以響應其不斷變化的需求。有許多機制可導致mRNA的降解。
原核mRNA的降解
原核生物mRNA的降解是不同核糖核酸酶包括核酸內切酶，3'核酸外切酶和5'核酸外切酶的共同作用的結果。在一些情況下，長度為數十至數百個核苷酸的小RNA分子（sRNA）可通過與互補序列堿基配對來促進RNase III對特定mRNA的降解。
真核mRNA的降解
真核細胞的翻譯和mRNA衰變之間存在著平衡。正在被翻譯的mRNA被核糖體，真核起始因子eIF-4E和eIF-4G以及poly（A）結合蛋白結合，不能接觸外泌體復合物，mRNA得到保護。mRNA的poly（A）尾巴被特異性外切核酸酶縮短，該核酸外切酶通過RNA上的順式調節序列和反式作用RNA結合蛋白的組合定位到特定mRNA。 Poly（A）尾巴被去除破壞了mRNA的環狀循環結構并降低了帽結合復合體的穩定性，導致mRNA會被外來體復合物或脫帽復合物降解。通過這種方式，可以快速降解翻譯不活躍的mRNA，而翻譯活躍的mRNA不受影響。
小干擾RNA
在后生生物中，由Dicer產生的小干擾RNA（siRNA）被整合到稱為RNA誘導沉默復合物（RISC）。該復合物含有內切核酸酶，切割與siRNA結合的完全互補的mRNA，產生的片段然后被核酸外切酶降解。 siRNA通常用于實驗室細胞培養中阻斷基因的功能。SiRNA被認為是病毒先天免疫系統的一部分，可以用于對雙鏈RNA病毒的防御。
微小RNA
微小RNA（miRNA）是小RNA，通常與后生生物mRNA中的序列部分互補。 miRNA與mRNA的結合可以抑制該mRNA的翻譯并加速poly（A）尾部去除，從而加速mRNA降解。