偏頭痛的發病機制尚不十分清楚，目前主要有以下學說：
血管學說
傳統血管學說認為偏頭痛是原發性血管疾病。顱內血管收縮引起偏頭痛先兆癥狀，隨后顱外、顱內血管擴張，血管周圍組織產生血管活性多肽導致無菌性炎癥導致搏動性的頭痛。頸動脈和顳淺動脈局部壓迫、血管收縮劑麥角生物堿如麥角胺可緩解發作期頭痛支持這一理論。神經影像發展TCD、PET等臨床應用，進一步發展了血管源學說，提出先兆型和無先兆型偏頭痛是血管痙攣程度不同的同一疾病。各種神經元對缺血的敏感性不同，先兆癥狀的出現是由于血管收縮，血流量降低后，視覺皮層的神經元對缺血最敏感，因此視覺先兆最先出現，然后越來越多的神經元功能受到影響，再逐漸出現手指發麻等其他神經系統癥狀。
神經學說
神經學說認為偏頭痛發作時神經功能的變化是首要的，血流量的變化是繼發的。 偏頭痛先兆是由擴展性皮層抑制（cortical spreading depressing，CSD） 引起。CSD是指各種有害刺激引起的起源于大腦后部皮質（枕葉）的神經電活動抑制帶，此抑制帶以2～5mm/min的速度向鄰近皮質擴展，并伴隨出現擴展性血量減少（spreading oligemia）。兩者均不按照腦動脈分布擴展，而是按大腦皮質細胞構筑模式進行，向前擴展一般不超越中央溝。CSD能很好地解釋偏頭痛先兆癥狀。另外， 5-羥色胺（5-HT）參與頭痛發生。頭痛發作開始時，5一HT從血小板中釋出，直接作用于顱內小血管使之收縮，并附于血管壁上。當血漿5-HT濃度下降時，它作用于大動脈張力性收縮性作用消失，血管壁擴張出現頭痛。5-HT既是一種神經遞質，又是一種體液介質，對神經和血管均有影響。治療偏頭痛的曲坦類藥物就是中樞性5-HT受體激動劑或部分激動劑。這證實神經功能紊亂參與偏頭痛的發作過程。
三叉神經血管學說
該學說解剖生理基礎是三叉神經血管復合體（trigeminovascular complex） 。顱內痛覺敏感組織如腦血管、腦膜血管、靜脈竇，其血管周圍神經纖維隨三叉神經眼支進入三叉神經節，或從后顱窩進入1、2頸神經（C1、C2）后根；兩者在三叉神經節和C1、C2脊神經節換元后，發出神經纖維至三叉神經頸復合體（trigeminocervical complex） ，后者由三叉神經脊束核尾端與C1、C2后角構成；三叉神經頸復合體發出神經纖維，經腦干交叉后投射至丘腦。該學說的周圍疼痛機制認為，三叉神經節損害可能是偏頭痛產生的神經基礎。當三叉神經節及其纖維受刺激后，可引起P物質（SP）、降鈣素基因相關肽（CGRP） 和其他神經肽釋放增加。這些活性物質作用于鄰近腦血管壁，可引起血管擴張而出現搏動性頭痛，還可使血管通透性增加，血漿蛋白滲出，產生無菌性炎癥，并刺激痛覺纖維傳入中樞，形成惡性循環。