日前,在第二十三次全國兒科學術大會上,來自兒科、急診、ICU、心內科等多領域專家就生物標志物在兒科診療中的臨床價值和應用前景進行了深入的探討與交流。
劉春峰教授擔任研討會主席并在會上指出：“細菌感染、呼吸道感染、心肌炎等都是兒童常見疾病，其引起的并發癥及相關潛在風險都是兒科臨床診療中不容忽視的的重要問題。近年來，隨著對生物標志物應用研究的逐漸深入，一批優秀生物標志物，包括降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）在內的感染生物標志物，在細菌感染的輔助診斷、指導抗生素的合理使用，以及高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTnT）和氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）在內的心臟標志物、在急、慢性心肌損傷、心衰等兒科急重癥領域的臨床應用價值日益凸顯，對于不斷提升兒科臨床診療水平和治療效果具有重要意義。”
優選感染生物標志物，優化小兒感染性疾病全程診療
常規細菌感染生物標志物檢測項目包括外周血白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）等。WBC因影響因素較多、敏感性和特異性不高，且操作相對繁瑣，目前臨床價值有限且已不再廣泛應用；CRP作為一種急性時相反應蛋白，敏感性較高，是目前臨床廣泛應用的細菌感染生物標志物。然而由于多種感染及非感染因素均可引起CRP升高，且只有在炎癥發生12小時后才能檢出，臨床應用仍存在局限性。
近年來，PCT、IL-6等一批生物標志物的臨床價值日益凸顯。“在細菌感染及膿毒血癥臨床治療中，PCT是最好的生物學指標。”朱曉東教授指出，“PCT在嚴重細菌感染的早期診斷、判斷病情嚴重程度、監測療效及預后評估等方面都具有重要臨床價值。”
IL-6是參與膿毒癥等感染的重要炎性介質，在感染發生后很快在血液中釋放。一項內毒素注射的研究試驗顯示：IL-6的血清濃度水平增高早于PCT和CRP，且與其他生物標志物（IL-10,TNF-α）相比，升高幅度最大，在兩小時即達到峰值。與此同時，PCT水平也呈現快速、高特異性增長（3-6小時即可檢測到）和快速衰減（半衰期約為20-24小時）。[1]
“多指標聯合檢測是生物標志物臨床應用的重要發展趨勢。PCT聯合IL-6檢測用于細菌性感染的輔助診斷，可避免單一指標對感染類別判斷的誤差，提高檢測結果對感染性疾病早期診斷和預后判斷的臨床參考價值。”朱曉東教授強調，“研究證實，以PCT＞0.5ng/mL、IL-6＞120.0pg/mL為cut-off值進行聯合檢測，其敏感性、特異性、準確性、陽性/陰性預測值均高于單項檢測。”
結合兒科臨床工作中的重癥感染案例，楊妮教授進一步闡述了PCT、IL-6與CRP聯合檢測在感染性疾病中的臨床價值：“早期聯合應用PCT/IL-6/CRP，有助于判斷細菌感染與否、提示感染嚴重程度，尤其是感染加重有臟器損傷時，能輔助臨床醫生早期診斷膿毒性休克。”
動態監測PCT水平，指導兒科臨床抗生素合理使用
肺炎是最常見的兒童疾病之一，也是全世界兒童因感染導致死亡的主要原因。由于現階段相關指南均缺乏明確的病原體診斷方法，小兒用藥仍存在抗生素濫用、過量使用等問題。因此，積極尋找有效指標協助臨床準確判斷細菌感染、更早做出適當治療決策，對指導兒科重癥感染治療及抗生素合理使用意義重大。
PCT水平與呼吸系統疾病嚴重程度相關，目前已有大量循證醫學證據證實PCT可安全有效監測抗生素使用。2012年頒布的《降鈣素原急診臨床應用的專家共識》對PCT指導膿毒癥患者抗生素用藥方案進行了詳細建議：若PCT<0.1ng/ml，不建議使用抗生素；PCT>0.5ng/ml提示存在嚴重細菌感染或膿毒癥，排除其他導致PCT增高的原因，需要開始抗生素治療；急診中PCT>0.25ng/ml亦可提示感染。此外，PCT水平還可作為抗生素療效判斷的標準并指導確定抗生素療程：若治療開始72小時內，每天較前一天下降30%以上，認為治療有效，可繼續使用原抗生素方案；若治療最初幾天內PCT不降，提示該治療方案效果不佳，應調整；若PCT水平較初始值下降90%以上，建議停止抗生素治療。
一項納入319名無并發癥兒童社區獲得性肺炎（CAP）患兒的研究結果顯示，在兒童社區獲得性呼吸道感染中，PCT監測抗生素應用可減少抗生素暴露，使15%的兒童避免使用抗生素，并縮短了大多數兒童的抗生素療程。[2]ProPAED研究比較了PCT監測抗生素應用與常規治療對急診CAP患兒的作用。研究證實，CAP患兒采用PCT監測抗生素應用方案減少抗生素療程最顯著（可達3.4天），研究還顯示持續監測PCT能夠降低CAP患兒總體抗生素暴露且不影響患者安全性指標，與其他成人研究結果一致。未來，兒童人群特定PCT臨界值的確定可能將進一步改善PCT監測抗生素應用方案對兒童CAP的作用。[3]
朱曉東教授在會上總結：“國內外多項研究已證實PCT在監測兒童CAP抗生素應用中的作用。動態監測PCT能夠有效指導抗生素的臨床使用，并幫助減少抗生素用量、用藥時間、住院天數以及抗生素相關的不良事件數。”
為保證檢驗結果與臨床解讀的準確性、最大化實現PCT臨床應用價值，檢測方法的標準化與溯源性至關重要。基于電化學發光法的羅氏診斷Elecsys?BRAHMS
PCT檢測兼具全自動、全定量、溯源性等性能優勢，聯合Elecsys?IL-6檢測能夠為臨床決策提供可靠的檢測結果。
科學應用hs cTnT，助力小兒心肌損傷的早期診斷、快速分診
小兒肺炎是兒科四大常見死亡原因之一，而心肌損害是小兒肺炎的嚴重并發癥；同時兒童急性上呼吸道感染和腸道感染亦是心肌炎的誘因。心肌炎臨床表現可以是急性或慢性，但與成人不同，兒童急性心肌炎多見、病毒性心肌炎多見，兒童爆發性心肌炎達死亡率高（20~30%），新生兒爆發性心肌炎達死亡率更高達50%，起病急，進展快，預后兇險，因此早期診斷、及時干預是關鍵。
多項研究結果顯示，心梗生物標志物肌鈣蛋白無論在由系統性疾病引起的兒童心肌損害，還是病毒感染引起的急性心肌炎和暴發性心肌炎中均有顯著升高，且肌鈣蛋白的升高程度與心肌損害的嚴重程度相關；有研究表明（Acta Pediatrica ISSN 0803-5253）與對照組相比，急性心肌炎和暴發性心肌炎組患兒肌鈣蛋白水平顯著升高，與急性心肌炎組患兒相比，暴發性心肌炎組患兒肌鈣蛋白水平更高，因心肌炎而死亡的患兒組肌鈣蛋白水平顯著高于存活患兒組，證實肌鈣蛋白水平可以預測兒童心肌炎的嚴重程度和預后。[4]
“與傳統標志物相比，hs-cTnT是特異性更佳的心肌損傷標志物，能檢測更低的閾值，”覃麗君教授指出，“需特別注意的是，與成人不同，小兒高敏肌鈣蛋白的截斷值尚無統一標準。根據意大利一項大規模人群研究，hs-cTnT在兒童中第99百分位數低于成年人，男女性別無顯著差異。因此，采用高靈敏度檢測，盡早篩查至關重要。”
目前，臨床實踐和指南共識要求hs-cTnT需滿足以下兩個標準：參考范圍上限第 99百分位值的檢測不精密度（CV）應≤10%；第99百分位以下可檢測到至少50%的表觀健康人群（LoD）。羅氏診斷新一代Elecsys?hs-cTnT檢測第99百分位CV值為9%，89%的表觀健康人群能被檢測到LoD，最低檢測濃度僅3ng/L，能夠為臨床及時篩查、快速分診提供有力支持。
檢測NT-proBNP水平，支持小兒心衰及多疾病診療管理
近年來，BNP和NT-proBNP在急、慢性心衰患者臨床診斷、危險分層、預后評估和療效監測方面的應用日益廣泛。二者臨床應用價值相似，但由于NT－proBNP半衰期長，穩定性好、個體內變異小，更易于檢測，成為臨床更為理想的心衰標志物。
根據2006年發布的《小兒心力衰竭診斷與治療建議》，NT-proBNP水平可以鑒別兒童呼吸窘迫的原因是由心源性或肺源性所致，其在心肌病導致的急性心力衰竭中水平升高，和心力衰竭嚴重程度有相關性；心衰臨床表現無特異性，因此相比于臨床表現，NT-proBNP為兒童心力衰竭診斷提供了一個好的客觀指標，升高程度與預后相關。NT-proBNP＞1500-3000（BNP＞300pg/mL）多數考慮心力衰竭，NT-proBNP<300pg/mL可排除心衰所致的呼吸困難。此外，NT-ProBNP對兒童肺炎合并心衰和膿毒癥風險同樣具有預測價值。
“但需要注意的是，與成人不同，NT-proBNP在嬰幼兒測值偏高，隨年齡的增長逐漸降低接近成人的水平，新生兒期最高，10歲以后接近正常成人值，沒有顯著性別差異，因此成人指南并不適用于兒童。建議不同年齡組的兒童心衰診斷，應設定NT-proBNP水平不同截斷值，而理想的截斷值可以根據ROC曲線、敏感性、特異性和J值進行設定。”覃麗君教授強調。
此外，NT-proBNP在川崎病、兒童肺高血壓診療、兒童擴張性心肌病轉歸及評估兒童癌癥幸存者長期心血管風險中都具有重要臨床價值。
【參考文獻】
[1] J Clin Endocrinol Metab. 1994 Dec;79(6):1605-8.
[2] Susanna Esposito, et al. Respiratory Medicine (2011) 105, 1939-1945
[3] Baer G et al. Procalcitonin guidance to reduce antibiotic treatment of lower respiratory tract infection in children and adolescents (ProPAED): a randomized controlled trial. PLoS One. 2013 Aug 6;8(8):e68419..
[4] Acta Pediatrica ISSN 0803-5253 *第三代cTnT檢測