隨訪
患者使用Janus激酶抑制劑巴瑞沙替尼（2mg/d）治療后有一些改善，但是仍然間歇出再發皮疹、關節痛和肌炎。治療劑量逐步調整到6mg/d，并得以停用潑尼松治療，急性期反應物指標恢復正常。巴瑞沙替尼治療36個月后，患者臨床癥狀持續緩解，但仍然有上呼吸道感染、BK病毒尿、暫時性貧血、轉氨酶升高和血小板減少。在體重增加和肝臟脂肪變性的情況下，患者也表現出血脂異常。
討論
Torrelo等首先在2010年提出CANDLE綜合征，他們在4名兒童中發現了早發的反復發熱、環形斑塊、紫羅蘭色眼瞼水腫、生長受限和脂肪營養不良的臨床表現[1]。在證實了這種綜合征的基因學基礎后，發現CANDLE和2個目前認為是獨立的綜合征同源：Nakajo-Nishimura綜合征和關節攣縮、肌肉萎縮、小細胞性貧血和脂膜炎誘導的兒童期脂肪營養不良綜合征[2]。這3種疾病在臨床表現上有所重疊，現稱為蛋白酶體相關的自身炎癥綜合征[3]。
蛋白酶體是存在于所有真核細胞的細胞核和細胞質中的圓柱形結構，負責降解自身或外來的泛素化的細胞內蛋白質[4]。蛋白酶體功能異常導致受損的、錯誤折疊的和氧化的蛋白質的積累，進而導致細胞應激[5]，最終產生CANDLE綜合征的I型干擾素細胞因子特征性癥狀[4]。干擾素通過Janus激酶信號通路的轉導子和轉錄信號通路的激活子來募集炎癥細胞和產生其他促炎癥細胞因子和趨化因子進而引發炎癥[6]。最早發現也是最常見的導致CANDLE的基因是PSMB8[8]；這個基因的突變導致β5i亞基和免疫蛋白酶體結合受損。編碼其他蛋白酶體亞基的基因也發現了致病性突變，包括PSMB9，PSMB4，和PSMA3，后兩者編碼蛋白酶體的組成成分以及控制蛋白酶體組裝的蛋白酶體成熟蛋白（POMP）[8,9]。這些突變阻礙蛋白酶體的組裝或催化活性，最終通過泛素-蛋白酶體系統來干擾蛋白質平衡[10]。該疾病在PSMB8或PSMB4突變導致的患者中為常染色體隱性遺傳，在POMP突變導致的患者中為常染色體顯性遺傳。2個不同蛋白酶體基因（即PSMA3和PSMB8，PSMB4和PSMB9，或PSMB4和PSMB8）的單等位基因缺失導致功能突變可能繼發雙基因隱性遺傳[4,8]。編碼組裝的蛋白質POMP的功能突變缺失（單倍體不足）也可導致常染色體顯性遺傳。
組織學
CANDLE綜合征的炎癥性斑塊的皮膚活檢表現為真皮血管周圍和間質內的致密的多形態的不成熟髓系細胞、巨噬細胞、漿細胞樣樹突狀細胞和調節性T細胞（CD25+，FoxP3+）的浸潤。漿細胞樣樹突狀細胞（CD123+）是I型干擾素潛在的生產者，它的分泌可募集諸如中性粒細胞和其他髓系細胞在內的炎癥細胞[11]。不成熟的髓系細胞表現為用髓過氧化物酶染色可見的大泡狀或腎形細胞核。通常可見由中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞以及核碎裂組成的混合性炎癥細胞浸潤（無血管炎）[1]。典型的可見炎癥細胞累及脂肪層，可表現為小葉性脂膜炎[7]。
臨床特征
CANDLE綜合征典型的臨床表現為新生兒期淋巴結腫大且生長受限[6]。嬰兒期出現的皮膚表現包括肢端凍瘡樣病變和環狀紅斑到紫癜樣斑塊（通常有凸起的水腫性粉紅色邊界和中央紫癜樣斑疹）。環形斑塊持續數天后可形成紫癜和炎癥后色素沉著性愈合[6]。眶周或較不常見的口周紫羅蘭色水腫是診斷的重要線索[7]。每日發熱和伴未成熟的中性粒細胞浸潤的特征性皮疹同時存在提示診斷CANDLE綜合征。
患兒可能在2歲時出現面部脂肪營養不良，但是在兒童期表現的更為明顯，同時伴有軀干和上肢進行性脂肪丟失（表I）。腹部脂肪增加伴其他代謝綜合征的特征（無外周脂肪沉積）表明蛋白酶體功能障礙對代謝綜合征和肝脂肪病的發展有影響[12]。后期表現包括肌肉受累，表現為萎縮、肌炎和消瘦[2]。CANDLE也可出現肺動脈高壓[13]。由于代謝紊亂和長期類固醇治療可引起的多毛和黑棘皮病[7]。實驗室檢查異常包括貧血、紅細胞沉降率和C反應蛋白升高以及轉氨酶升高[14]。腦成像可發現基底神經節鈣化。
CANDLE綜合征的最佳治療方式尚不明確。已發現使用托珠單抗抑制白細胞介素6后可達到中度改善[8]。Janus激酶1/2抑制劑巴瑞沙替尼在改善臨床癥狀和血細胞減少、抑制致病性干擾素相關信號傳導、減少口服皮質類固醇等方面顯示出良好的效果。MontealegreSanchez等最近報道50%的CANDLE患者在接受巴瑞沙替尼治療時達到臨床緩解標準[15]。CANDLE綜合征的預后差異很大，但若不治療，致病性和死亡率較高[8]。幸運的是，CANDLE綜合征從很小的時候就具有特征性的臨床和組織學特征，這有助于及時診斷和干預。
關鍵教學點
● 慢性非典型嗜中性皮病伴脂肪營養不良和體溫升高（CANDLE）綜合征是一種自身炎癥性疾病，以反復發熱、進行性脂肪營養不良和生長受限為特征。皮膚表現包括紫羅蘭色眼瞼水腫、凍瘡樣弓形皮損和環狀紅斑斑塊。
● CANDLE綜合征是由于編碼涉及到蛋白酶體組裝和功能的蛋白質的基因突變導致的。
● CANDLE綜合征的組織病理學特征明顯，表現為非典型髓系細胞的真皮層浸潤，偶爾和白血病皮膚表現類似。
參考文獻略。