第四章 補體系統
補體系統： 存在于人和脊椎動物新鮮血清與組織液中一組不耐熱的、經活化后具有酶活性的蛋白質。 可參與機體的特異性與非特異性免疫應答的效應階段, 表現為抗微生物防御反應、免疫調節及介導免疫病理的損傷性反應, 是體內具有重要生物學作用的效應系統和效應放大系統。
一。 補體系統的組成
1.補體的固有成分：參與三條補體激活級聯反應的補體成分， C1～C9；甘露聚糖結合凝集素（MBL）激活途徑的MBL、絲氨酸蛋白酶；旁路激活途徑的B因子、D因子；
2.補體調節蛋白：備解素、C1抑制物、I因子、C4結合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40、促衰變因子、膜輔助因子蛋白、同種限制因子、膜反應溶解抑制因子等。
3.補體受體（CR）包括CR1~CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。
二。 補體系統的命名
參與補體經典激活途徑的固有成分，按其被發現的先后分別命名為C1(q、r、s)～C9； 補體系統的其他成分以英文大寫字母表示，如B因子；補體調節蛋白多以其功能命名，如C1抑制物等；補體活化后的裂解片段，以該成分的符號后面附加小寫英文字母表示, 如C3a等； 有酶活性的成分或復合物，在其符號上劃一橫線表示，如C1、C3bBb；滅活的補體片段，在其符號前加英文字母i表示,如iC3b。
第二節 補體的激活
一。 補體活化的經典途徑
經典途徑又稱傳統途徑或第一途徑，是抗體介導的體液免疫應答的主要效應方式。
(一) 激活物與激活條件：免疫復合物是經典途徑的主要激活物。始于C1的活化條件為：①C1僅與IgM的CH3區或IgG1、IgG2、IgG3的CH2區結合才能活化；②每一個C1分子必須同時與二個以上Ig分子的Fc段結合。③游離或可溶性抗體不能激活補體,只有在抗體與抗原或細胞表面結合后,Fc段發生構象改變,
(二) 固有成分及激活順序：參與經典途徑的固有成分包括C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4、C3。
激活過程可分為識別和活化兩個階段：1。 識別階段 2。 活化階段 C4b2b復合物為經典途徑C3轉化酶；C4b2b3b復合物為經典途徑的C5轉化酶。
二、補體活化的MBL途徑
激活物 病原生物表面的糖結構。
激活途徑： MBL結合細菌的甘露糖殘基→結合絲氨酸蛋白酶→形成具活化C1s活性的MBL相關絲氨酸蛋白酶(MASP) → 水解C4和C2……。
三、補體激活的旁路途徑
不經C1、C4、C2, 而由C3、B因子、D因子參與的激活過程，稱為補體激活的旁路途徑,又稱第二途徑或替代途徑。激活物：某些細菌、革蘭陰性菌的內毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺乳動物細胞。
激活途徑：C3是啟動旁路途徑并參與其后級聯反應的關鍵分子；
C3b可與B因子結合；C3bBb復合物即是旁路途徑的C3轉化酶,其中的Bb片段具有蛋白酶活性,可裂解C3。C3bBb極不穩定,可被迅速降解。血清中的備解素(properdin, P因子)可與C3bBb結合，成為C3bBbp即穩定的C3轉化酶。C3bBb3b (或稱C3bn Bb)復合物即旁路途徑的C5轉化酶。
特點：1。 旁路途徑可以識別自己與非己；若C3b沉積在自身細胞表面,可被調節蛋白迅速滅活, 反之,若與微生物表面結合, 則C3b可與B因子形成穩定的C3bB，進而形成具有酶活性的C3bBb。
2。 旁路途徑是補體系統重要的放大機制；穩定的C3bBb復合物催化產生更多的C3b分子,后者再參與旁路激活途徑，形成更多的C3轉化酶。上述過程構成了旁路途徑的反饋性放大機制，也稱為C3正反饋。
四。 補體活化的共同末端效應
三條補體活化途徑形成的C5轉化酶，均可裂解C5,這是補體級聯反應中最后一個酶促步驟。此后的過程可形成兩類末端產物：若補體激活發生在脂質雙層上,則可形成C5b-9 膜攻擊復合物（MAC）；
若補體激活發生在沒有靶細胞的血清中,則有關的補體成分可同S蛋白形成親水的、無溶細胞活性的SC5b～7、SC5b～8及SC5b～9。
第三節 補體活化的調控
一、補體的自身調控：補體激活過程中生成的某些中間產物極不穩定, 易發生衰變,尤其在未結合于固相的情況下，故人體血循環中一般不會發生過強的自發性補體激活反應。
二、補體調節因子的作用：按其作用特點可分為三類：①防止或限制補體在液相中自發激活的抑制劑；②抑制或增強補體對底物正常作用的調節劑；③保護機體組織細胞免遭補體破壞作用的抑制劑。
經典途徑的調節
1. C1抑制分子(C1INH) C1INH缺乏可導致補體過度激活,如血管神經性水腫。
2. 抑制經典途徑C3轉化酶形成：C4結合蛋白(C4bp)與補體受體1(CR1)：二者均可與C4b結合,并完全抑制C4b與C2結合。I因子： I因子具有絲氨酸蛋白酶活性，可降解C4b與C3b, 使其裂解成無活性片段。膜輔助蛋白(MCP)：MCP表達于白細胞、上皮細胞和成纖維細胞表面, 促進I因子介導的C4b裂解。衰變加速因子(DAF)： DAF（即CD55）表達于所有外周血細胞、內皮細胞和各種粘膜上皮細胞表面，可同C2競爭與C4b結合,從而抑制C3轉化酶形成并促進其分解。
旁路途徑的調節
1.抑制旁路途徑C3轉化酶的的組裝 H因子可與B因子或Bb競爭結合C3b； CR1和DAF也可競爭性抑制B因子與C3b結合。2.抑制旁路途徑C3轉化酶形成 I因子、H因子、CR1和MCP等均可降低C3bBb復合物形成。3.促進已形成的C3轉化酶解離 CR1和DAF可促進Bb從已形成的旁路途徑C3轉化 酶中解離。 4.對旁路途徑的正性調節作用 備解素(P因子)與C3bBb結合后發生構象改變,可使C3bBb半壽期延長10倍,從而加強C3轉化酶裂解C3的作用。
膜攻擊復合物形成的調節
同源限制因子(HRF)也稱為C8結合蛋白(C8bp), 可干擾C9與C8結合；膜反應性溶解抑制物(MIRL)即CD59,可阻礙C7、C8與C5b-6復合物結合,從而抑制MAC形成。這兩種調節蛋白可能是抑制MAC形成并保護正常細胞免遭補體溶細胞作用的最重要因子。S蛋白也稱為玻璃連結蛋白,它可與C5b、6、7復合物結合,并防止C5b、6、7插入雙脂質層細胞膜。
補體的生物學功能
一。 補體介導的細胞溶解 ---- 溶菌、溶細胞
介導抗細菌及其它微生物和寄生蟲感染。 介導自身免疫病
二。 補體活性片段介導的生物學效應
補體激活產生一系列活性片段，它們通過與表達在不同細胞表面的相應補體受體（CR）結合而發揮作用。
（一）調理作用 --- 促進吞噬
補體激活過程中產生的C3b、C4b和iC3b結合中性粒細胞或巨噬細胞表面相應受體，促進微生物與吞噬細胞粘附,并被吞噬及殺傷。
（二）引起炎癥反應 --- 過敏毒素及趨化作用
在補體活化過程中產生多種具有炎癥介質作用的活性片段, 如C3a、C4a和C5a 又被稱為過敏毒素, 以C5a的作用最強,C5a 還是一種有效的中性粒細胞趨化因子。
（三）清除免疫復合物 ---- 表達CR1紅細胞的作用
體內中分子量的循環IC可沉積在血管壁, 通過激活補體而造成周圍組織損傷。補體成分可參與清除循環免疫復合物。
（四）免疫調節作用 --- 輔助抗原遞呈、調節細胞增殖分化及效應功能
補體可對免疫應答的各個環節發揮調節作用：①C3可參與捕捉、固定抗原； ②補體成分可與多種免疫細胞相互作用,調節細胞的增殖分化；③補體參與調節多種免疫細胞效應功能, 如ADCC作用。
小結：補體系統由補體固有成分（C1～C9 , MBL及B因子、D因子等）、補體調節蛋白和補體受體組成。補體系統需激活才可發揮生物學活性。其激活途徑包括經典途徑、MBL途徑或旁路途徑，經共同的末端通路，最終形成具有溶細胞作用的膜攻擊復合物。補體系統的生物學活性包括： 溶菌溶細胞、調理吞噬、引起炎癥反應、清除免疫復合物及免疫調節作用。補體系統參與機體的特異性和非特異性免疫效應機制，是體內一個重要的效應系統和效應放大系統，體內多種可溶性蛋白和膜蛋白參與對補體激 補體的激活處于嚴格的調控之下。
細胞因子
細胞因子(cytokine)是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質的統稱。單核吞噬細胞產生的稱為單核因子； 淋巴細胞產生的稱為淋巴因子；刺激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子稱為集落刺激因子。
細胞因子的共同特性
1。 絕大多數細胞因子是低分子量(15-30KD)的蛋白或糖蛋白。 天然的細胞因子由抗原、絲裂原或其它刺激物活化的細胞分泌,
2。 細胞因子以旁分泌、自分泌形式,在少數細胞因子在高濃度是可以內分泌的方式發揮作用。
3。 細胞因子的網絡特性：細胞因子網絡： 多種細胞因子在機體內可相互促進或相互抑制，形成十分復雜的細胞因子網絡。