乳腺癌位于女性惡性腫瘤之首，其中三陰性乳腺癌（TNBC）是復發率和死亡率最高的乳腺癌亞型。TNBC對激素療法和靶向療法均無效，目前以傳統化療為主要治療手段，但效果不甚理想。盡管癌癥免疫治療已進入快速發展時期，TNBC的免疫治療卻舉步維艱。
10月14日，國際期刊Cancer Cell在線發表我國學者題研究論文。該研究的科學發現為解析腫瘤及其他疾病中免疫細胞的動態調控、指導TNBC患者臨床分型以實現精準治療、以及開發新的臨床檢測與治療手段提供了新的思路。
論文作者之一、北京大學生物醫學前沿創新中心教授張澤民告訴《中國科學報》，此項國際領先的新穎性工作，是國際上迄今為止針對TNBC腫瘤相關免疫細胞的規模最大的單細胞組學研究，為深入理解TNBC患者的免疫特質及免疫治療聯合化療方案的作用機制提供了可靠基礎，也為后續相關研究工作提供了極有價值的數據資源。
雖然早期IMpassion 130臨床試驗表明，PD-L1抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合白蛋白結合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）能夠顯著降低PD-L1+ TNBC患者的無疾病進展或死亡風險，然而近期IMpassion 131臨床試驗表明，阿替利珠單抗聯合紫杉醇卻無法使TNBC患者獲益。
不同臨床試驗的結果差異提示不同的化療藥物可能會導致不同的腫瘤微環境特征，進而影響免疫檢查點抑制劑的治療效果。系統解析用藥前后的腫瘤微環境變化是理解當前免疫治療和化療藥物的作用機制、以及提高TNBC整體治療效果的關鍵。
該課題收集了來自22例TNBC患者（11例接受阿替利珠單抗聯合紫杉醇化療，11例接受紫杉醇單藥化療）的78例配對樣本，通過整合單細胞轉錄組測序、T細胞受體序列測序和染色質可及性測序，構建了TNBC患者腫瘤微環境和外周血來源免疫細胞的高分辨率轉錄組和表觀組動態圖譜。
通過比較聯合用藥組不同響應患者的免疫細胞組成差異，研究人員發現響應患者的腫瘤微環境富集了兩群高表達CXCL13的T細胞(CD8-CXCL13和CD4-CXCL13)，這兩群細胞同時高表達T細胞毒性和“耗竭”相關基因；進一步研究發現更高基線水平的CXCL13+ T細胞能夠預測更好的免疫治療響應，且這兩群CXCL13+ T細胞在響應患者中經過聯合用藥后細胞比例顯著增加。
此外，研究人員發現響應患者的腫瘤微環境中富集了兩群高表達CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬細胞，這兩群促炎性巨噬細胞與CXCL13+ T細胞存在顯著正相關。與之相反，不響應患者的腫瘤微環境中幾乎檢測不到CXCL13+ T細胞，但富集了大量發揮免疫抑制功能的巨噬細胞。
通過比較化療組和聯合用藥組免疫細胞的動態變化，研究人員發現與聯合用藥相反，紫杉醇單藥化療方案能夠顯著降低響應患者腫瘤微環境中的CXCL13+ T細胞，并導致具有免疫抑制功能的巨噬細胞在腫瘤微環境中富集。上述發現表明紫杉醇化療方案可能會削弱核心抗腫瘤免疫細胞，而免疫檢查點抑制劑則能夠顯著增加核心抗腫瘤免疫細胞，提示紫杉醇化療方案與阿替利珠單抗聯合應用時，會影響anti-PD-L1抗體對TNBC患者的治療效果。
綜上，該研究揭示了TNBC患者對于PD-L1免疫治療敏感和耐藥的分子機制，鑒定了關鍵免疫組分及其在免疫檢查點抑制劑和紫杉醇化療方案下的動態變化，闡明了紫杉醇化療與阿替利珠單抗聯合應用不能有效增加TNBC患者治療效果的原因。
該研究得到北京市科委、國家自然科學基金、國家重點研發計劃的支持和資助。