全球首個|柳葉刀刊發復旦團隊成果這類遺傳性疾病將根治

　　大約60%的先天性耳聾與遺傳因素有關。然而，目前臨床上還沒有特定的藥物可以治療這種類型的耳聾。

　　2024年1月25日，全球頂級醫學期刊《柳葉刀》正刊（The Lancet，影響因子：169）以長文形式發表了一篇關于遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究，在國際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，利用研發的基因治療藥物恢復遺傳性耳聾患者聽力和言語。

　　這項研究在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科研究院院長、科主任李華偉教授帶領下，由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授主導合作完成。受到了國際領域專業人士的高度關注和熱烈反響，展現了基因治療對治愈遺傳性耳聾這一難疾的巨大潛力，有助于推動耳聾基因治療藥物的研發和臨床應用。該研究展現了基因治療對治愈遺傳性耳聾的應用潛力，有助于推動耳聾基因治療藥物的研發和臨床應用。

　　記者從復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院1月25日舉辦的發布會上獲悉，聽力損失和言語障礙是全球范圍內的重大公共衛生問題。據統計，全球先天性耳聾患者高達2600萬，就我國而言，每年新生約3萬聾兒。

　　主導完成上述研究的復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授表示，OTOF基因（表達耳畸蛋白）突變是導致先天性耳聾常見的病因之一。

　　OTOF基因（表達耳畸蛋白）的致病突變會引起常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB9），即聽神經病的一種類型，患者通常表現為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。我國嬰幼兒聽神經病人群中，因OTOF基因突變致聾的發病率高達41%。OTOF基因主要參與耳蝸內毛細胞突觸囊泡釋放神經遞質，從而大腦能感受聲音。內毛細胞中耳畸蛋白表達的缺失會導致聲音刺激信號無法正常傳遞至聽覺神經通路，而引起耳聾。

　　腺相關病毒（AAV）是目前最常用的基因治療遞送載體，然而OTOF基因超出了單個AAV的裝載容量。為了克服大基因內耳遞送難題，研究團隊利用AAV的雙載體遞送系統，即由兩個AAV載體攜帶OTOF基因，恢復了OTOF耳聾動物模型的蛋白表達，顯著改善了聽力。

　　為了解決遺傳性耳聾無藥可醫這一世界難題，舒易來教授和團隊歷經多年探索，聯合多方合作，開發了基于腺相關病毒的雙載體基因置換療法，最終研發出針對OTOF基因突變的耳聾基因治療藥物，并自主創新開發出精準、微創的耳部遞送路徑和裝備。

　　基于這些研究基礎，2022年6月，該項目獲得復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理批準，2022年10月，該團隊正式發起臨床試驗招募，并隨后實施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。之后，從大齡兒童到小齡兒童，陸續納入多例患者完成基因治療。目前最長的患者隨訪時間已達1年以上，患兒已經可以進行日常對話。

　　該臨床試驗共有6名OTOF突變耳聾患兒接受了基因治療。通過耳部微創的方式，將該藥物一次注射到患者內耳，隨訪期間展示出良好的安全性和耐受性。5名患兒在接受治療后聽力和言語功能得到明顯恢復。

　　這是全球第一個取得療效的耳聾基因治療臨床試驗，也是該領域目前成系統的、病例數最多的臨床試驗，也是全球第一項雙AAV載體的人體試驗。本次臨床突破，也是一次院企合作、利用互補優勢高效推進產學研轉化的嘗試，眼耳鼻喉科醫院借力基因科技公司在藥物開發上的經驗，打通了基因治療藥物研發、產業化設計、工藝生產、安全評估等通路，建立了產學研發展新模式，極大地推動了耳聾基因治療的發展，為患者帶來了新希望。

　　為貫徹落實《上海市促進基因治療科技創新與產業發展行動方案（2023-2025年）》，增強基因和細胞治療科技創新策源能力，進一步提升臨床研究和轉化應用能力，進一步完善創新體系，進一步優化產業生態，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院成立“基因和細胞治療中心”，以造福患者為源動力，開展耳聾、眼病和頭頸腫瘤等基因和細胞治療。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院周行濤院長表示：“將全力支持并積極鼓勵科技前沿探索和臨床轉化研究，努力攻堅克難，期待更多劃時代的新突破。”

　　復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、李華偉教授、王武慶教授以及哈佛大學醫學院陳正一教授、東南大學柴人杰教授為本文的共同通訊作者。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院的呂俊博士生、王會博士、程曉婷主治醫師、陳玉鑫助理研究員以及王大奇助理研究員為本文的共同第一作者；同時，本項目得到醫院工作人員、團隊其他成員的大力支持。并得到國家自然科學基金委、國家重點研發項目、上海市科委、上海市教委、上海市申康醫院發展中心項目的資助。