利鈉肽(NP)家族包括 ANP、BNP、CNP、DNP 和 VNP 等,是脊椎動物體內用于調節循環系統的容量和滲透壓的一大類物質。
從原始圓口綱脊椎動物到高級的靈長類動物體內都可以找到利鈉肽,其中最原始的一類利鈉肽 CNP 可能在這個星球上已經存在了上億年,越高級的物種在體內所能找到利鈉肽家族種類就越多。
當然,我們臨床醫生更關心的是 BNP。1988 年,日本學者 Tetsuji Sudoh 首次從豬腦內分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽,因為是從豬腦當中分離的,所以乳名叫腦鈉肽。
這個發現隨即在大名鼎鼎的 Nature 雜志上發表。豬們很興奮,可是它們并沒有高興多久,1991 年 Mukoyama 等發現實際上 BNP 在很多臟器都可以分泌,而主要其實是由心室分泌。
隨后 10 年中 BNP 一直是生物學界研究的熱點。其名稱繁多,不但叫腦鈉肽,也可以叫腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、B型鈉利尿肽、B型鈉尿肽、B型促尿鈉排泄肽、B鈉尿肽,但最正規的命名應該是-----B型利鈉肽(BNP)。
看到同一個物質在我國能有這么多合法馬甲,我和我的小伙伴們都驚呆了。
BNP 存在于心室隔膜顆粒中,其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負荷增加。當心肌細胞收到牽拉刺激后,首先分泌 pre-proBNP,隨后形成 proBNP,proBNP 在內切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 NT-proBNP(N 末端 B 型利鈉肽原)。
BNP 主要在肺、腎臟經內切酶降解或大血管內受體清除,而 NT-proBNP 主要經腎臟排泄。因此臨床上 BNP 可以制成治療心衰的藥品(如新活素),同時測定血壓中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以對心衰進行診斷和評估。
正如肌鈣蛋白 I 和肌鈣蛋白 T 那場曠日持久的大爭論一樣,以博適(Biosite)公司為代表的 BNP 檢測陣營和以和羅氏(Roche)公司為代表 NT-proBNP 檢測陣營近幾年也是擦槍走火,是非不斷。本文無意介入商場是非,但簡單了解這兩個檢測方法的歷史,有助于公正解讀 BNP 和 NT-proBNP 的臨床意義。
2000 年 11 月美國 Biosite 公司 BNP 檢測方法得到美國 FDA 的批準并申請ZL,Biosite 的ZL保護的很好,可以說在 2000 年到 2005 年之間基本是 Biosite 公司的 BNP 獨步天下的時代。BNP 的檢測意義得到幾乎所有大型隨機對照試驗(RCT)的認可。
最早在 2001 年 ESC 心力衰竭指南,美國 2005 年 ACC/AHA 心力衰竭指南,直至目前歐美最新版本心衰指南都推薦將血液 BNP 水平測定作為心力衰竭的診斷和預后指標。 2002 年 11 月瑞士 Roche 公司 Elecsys NT-proBNP 得到美國 FDA 的批準并上市。2005 年之后基于眾多 RCT 研究的證據,歐美各版心衰指南開始推薦 NT-proBNP 水平測定作為心力衰竭的診斷和預后指標。 心衰標志物檢測市場是一塊巨大的蛋糕,有商業利益就必然有競爭,有競爭就難免相互排斥。但總而言之,兩者各有千秋。 說你長的高,好!你有希望象姚明,叱咤籃壇;說你長的矮,好!你有希望象楊利偉,九天攬月。總之,兄弟你前途無量。 到底高好還是矮好?優點有時候從另外一個角度看可以變成缺點。說你長的高,慘!你有可能是巨人癥;說你長的矮,慘!你有可能是侏儒癥。
好的,做完了上面的鋪墊,下面才正式開始。
BNP 和 NT-proBNP 的比較
BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩爾裂解而來,如上表所示二者有很多不同點。不同角度就有不同的解讀,優點有時從另一角度看可以變成缺點。
更長的半衰期似乎意味著更長的檢測窗口,不易漏診心衰,但卻不能即時快速判定心衰的治療效果和目前真實的心衰病情,這二者在心衰診斷診療中哪一個更重要顯而易見。
而就目前免疫檢測水平,二者血液濃度差別早已不是問題。含抗凝劑的非硅化玻璃試管也不會增加很多檢驗成本。常溫半天穩定存放已足夠滿足臨床檢驗要求,似乎看不出穩定保存 1 周有什么臨床價值,我們也不可能等上一周再看檢查結果。
在 BNP 和 NT-proBNP 眾多不同點中只有受腎功能影響是無法解決的,這一點在下文會詳細提及。當然無論是 BNP 還是 NT-proBNP 在心衰中應用都是對臨床了不起的貢獻。
BNP / NT-proBNP 與急性心衰
BNP / NT-proBNP 指標在心衰診斷和鑒別診斷中有重要價值。
總體上說 BNP/ NT-proBNP 指標在急性心衰中的臨床價值要大于慢性心衰的臨床價值;在急性心衰中排除截點的可靠程度要大于診斷截點的可靠程度。
在急性心衰中 BNP / NT-proBNP 目前采用排除截點和診斷截點的雙截點診斷策略,其排除截點比診斷截點更為可靠。
BNP 的排除截點為<100 pg/ml。 NT-proBNPP 的排除截點為<300 pg/m。
即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截點,其急性心衰的可能性是很小的。
BNP 的診斷截點為 ≥ 300 pg/ml。 NT-proBNP 的診斷截點為 ≥ 450 pg/ml(<50 歲),≥ 900 pg/ml(50-75 歲),≥ 1800 pg/ml(>75 歲)。
需要注意的是在急性心衰診斷中 BNP /NT-proBNP 診斷截點應結合臨床表現和其它實驗室檢查綜合征判定。
BNP / NT-proBNP 與慢性心衰
BNP / NT-proBNP 指標在慢性心衰診斷和預后的評估有一定價值。
(1)BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截點
在慢心衰中 BNP / NT-proBNP 同樣采用排除截點和診斷截點的雙截點診斷策略。
BNP 的排除截點為<35 pg/ml。 NT-proBNPP 的排除截點為<125 pg/ml。
即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截點,其慢性心衰的可能性很小。
(2)BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的診斷截點
讓大家失望了,診斷慢性心力衰竭的 BNP / NT-proBNP 截點難以確定。
這是因為慢性心力衰竭患者的 BNP / NT-proBNP 水平總體低于急性心力衰竭,需要做出的鑒別診斷較多,包括各種可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病,如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動等。
臨床應結合病史、臨床表現和其他檢查手段的結果進行分析,以進一步提高診斷的準確性。
(3)BNP / NT-proBNP 對慢性心力衰竭預后評估作用
BNP /NT-proBNP 是心力衰竭患者死亡和再次入院的獨立危險因素。患者入院即檢測 BNP /NT-proBNP 有助于遠期風險的評估。任何時間單次測定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危險分層。重復測定會提供更多的預后信息。
BNP /NT-proBNP 的預后判斷價值通常優于其他的生物標記物,如內皮素、腎上腺髓質素、腫瘤壞死因子α、C-反應蛋白等。