與鋰：本品對血清鋰水平沒有影響。
與口服避孕藥：由于丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥對雌激素-孕激素的作用。苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由于苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。
在聯合治療的頭15天內應進行臨床監測，任何鎮靜的癥狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。
苯妥英(并可外延至磷酰苯妥英) ：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由于苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥藥濃度存在減低的風險。應進行臨床監測和血藥濃度測定，并適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。
托吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由于在服用托比之的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨床監測和實驗室監測，并注意該反應的征兆。
西咪替丁和紅霉素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。
乙酰水楊酸：體溫調節功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體溫調節功能紊亂的青少年才可服用。
苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁劑：聯合應用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測，必要時對藥物進行劑量調整。
齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。
安定：在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來，并抑制其代謝。體內游離安定的血藥濃度可能會升高，游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會降低(分別降低25%和20%)。但是，半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。
尼莫地平(通過口服及靜脈途徑給與) ：由于丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應起到促進作用。
