單純性皰疹腦炎可發生于任何年齡，50%以上在20歲以上的成人。四季均可發病。常急性起病，但亦有亞急性、慢性和復發病例。可有口唇皰疹史。兒童及成人患者起病常為急性或亞急性，首發癥狀為頭痛、發熱或僅系行為及人格改變。
歷時數小時或數天出現局部性或全身性抽搐（繼發性癲癇），其發作形式以單純或復雜部分性發作和部分性發作繼以全身性強直陣攣發作最為常見。病變累及優勢側半球者出現語言障礙及偏癱。
少數患者在病程進展初期訴有嗅幻覺或味幻覺，其過程很短，可提示HSV感染的可能性。部分患者發病前后唇上部出現皰疹，有助于考慮皰疹性病毒感染。
嚴重患者可陷入高熱及昏迷，甚至因腦水腫而形成腦疝。神經檢查多有腦膜刺激征及提供腦實質損害的體征。新生兒患者多因出生時經由HSV感染的產道而受染，甚至在子宮內已經感染。新生兒及嬰兒患者多為系統性器官感染，常同時累及皮膚、眼及口部。宮內感染者可造成彌漫性大腦損害或畸形。
病程長短不一。一般情況下，從起病到出現昏迷平均1周，從昏迷到死亡亦為1周；但也有長達3～4個月者。未經治療的病例，病死率高達70%以上，幸存者半數以上存在后遺癥。
