PSL病因尚未完全闡明。與之可能有關的因素主要為感染,如丙型肝炎病毒感染與脾邊緣區淋巴瘤相關。其他病毒感染與脾淋巴瘤的關系也有報道。脾臟在受到感染后發生非特異性免疫反應,刺激脾臟炎癥區域內B或T淋巴細胞的聚集和增生,淋巴細胞或整合人病毒的突變基因或自身基因發生突變而發展為腫瘤。脾臟的一些慢性疾病與脾臟腫瘤的發病也有一定關系。