鑒別診斷ReA需與多種風濕性疾病，如急性風濕熱、痛風性關節炎和脊柱關節病的其他類型(銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、炎癥性腸病關節炎等)相鑒別。但重要的是排除細菌性關節炎。
(1)細菌性關節炎：多為單關節炎，急性發病，常伴有高熱、乏力等感染中毒癥狀。關節局部多有比較明顯的紅腫熱痛的炎癥表現。滑液為重度炎性改變，白細胞計數常大于50000/ml，中性粒細胞多在75%以上。滑液培養可以發現致病菌。
(2)急性風濕熱：本病屬于廣義ReA的范疇，患者多為醫療條件較差地區的青少年，發病比較急，起病前2～3周多有鏈球菌感染史，臨床上常有咽痛、發熱和四肢大關節為主的游走性關節炎，關節腫痛消退后不遺留骨侵蝕和關節畸形，患者還常同時伴發心臟炎，檢查外周血白細胞增高，抗鏈球菌溶血素“O”升高。
(3)痛風性關節炎：多發于中老年男性，最初表現為反復發作的急性關節炎，最常累及足第一跖趾關節、跗骨關節和踝關節，表現為關節紅、腫和劇烈疼痛，血清中血尿酸升高，滑液中有尿酸鹽結晶。
(4)銀屑病關節炎：好發于中年人，起病緩慢，賴特綜合征主要與其五種臨床類型中的單關節炎或寡關節炎型相鑒別。此型常累及近端指(趾)間關節、掌指關節、跖趾關節及膝和腕關節等四肢大小關節，少數可以遺留關節殘毀。銀屑病關節炎患者常有銀屑病皮膚和指(趾)甲病變。
(5)強直性脊柱炎：好發于青年男性，主要侵犯脊柱，但也可以累及外周關節，在病程的某一階段甚至可以出現類似賴特綜合征的急性非對稱性小關節炎，但患者常同時有典型的炎性下腰痛和X線相證實的骶髂關節炎。
(6)炎癥性腸病關節炎：本病除可有類似賴特綜合征的急性非對稱性小關節炎外，還伴有明顯的胃腸道癥狀如反復腹痛、膿血便、里急后重等，纖維結腸鏡檢查可以明確克羅恩病或潰瘍性結腸炎的診斷。
(7)貝赫切特病：本病基本病變為血管炎，全身大小動靜脈均可受累。有反復口腔粘膜、生殖器潰瘍并伴眼炎。雖可有關節病、關節炎，但通常較輕。本病有較為特異的皮膚損害，如針刺反應、結節紅斑等。可有動脈血栓和靜脈血栓形成。
