本病可為原發性，也可繼發于結締組織病(系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、硬皮病)、造血系統腫瘤(慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、感染(支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥)、藥物(左旋或甲基多巴等)、潰瘍性結腸炎等。
抗紅細胞自身抗體產生的機制尚未完全闡明，可能與以下幾個因素有關：
1.由于感染(病毒、細菌等)、藥物、酶類及其他致病因子作用于紅細胞膜，致使其抗原性改變，觸動自身的免疫系統，激發抗體產生器官，產生相應的抗紅細胞自身抗體。
2.淋巴組織感染或腫瘤、胸腺疾患及免疫缺陷等因素，使機體失去免疫監視功能，無法識別自身細胞，錯誤地將自身正常的紅細胞當作外來的，導致異常自身抗體產生。
3.T細胞平衡失調學說 實驗檢查發現自身免疫性溶血性貧血患者有抑制性T細胞減少和功能障礙，也有輔助性T細胞左旋特定亞群活化，使相應B細胞反應過剩而發生自身免疫性溶血性貧血。
自身免疫性溶血性貧血時紅細胞的破壞方式有以下2種：
(1)血管外溶血：主要見于溫抗體型自身免疫性溶血性貧血。紅細胞吸附不完全抗體或補體而致敏，不完全抗體致敏紅細胞不足以立即在血管內破壞溶血，而在單核-吞噬細胞系統被巨噬細胞吞噬而溶血。
(2)血管內溶血：常見于陣發性冷性血紅蛋白尿(冷抗體型)，較少見于冷凝集素綜合征，在溫抗體型中極罕見。血管內紅細胞的破壞主要是由于抗體激活補體，通過傳統途徑造成紅細胞損傷。
