盡管從胚胎學、組織學和解剖學進行了多方面的研究，UPJO準確的發生原因仍不清楚。目前多認為系腎盂輸尿管連接部處發育停滯或輸尿管在胎兒期有一實質化和再腔化的過程，如再腔化不完全，則造成腎盂輸尿管連接部的內源性梗阻。
1.內源性梗阻
(1)腎盂輸尿管連接部處環行肌肉發育停頓：1958年Murnaghan發現腎盂輸尿管連接部處環行肌肉發育停頓現象，其破壞了連接部的漏斗樣結構，造成尿液引流不暢，而腎積水可加重漏斗樣結構的破壞。
(2)膠原纖維含量超標：1968年Nutley、1976年Hanna等，在電鏡中發現，UPJO處的肌肉細胞排列方向是正常的，但膠原纖維的含量大大超標，由此導致肌纖維間的間距加大，許多肌細胞甚至發生萎縮，使得腎盂輸尿管連接部肌肉收縮功能破壞，腎盂內尿液不能排空。
(3)輸尿管瓣膜：輸尿管先天性黏膜皺襞是輸尿管瓣膜的一種，在4個月以后胎兒的上段輸尿管中是一種非常常見的現象，這種黏膜皺襞甚至可延續至新生兒期。一般來說，黏膜皺襞并不形成梗阻，隨著生長發育可以消失，在年長的兒童或成人中是很少見的。如這種胎兒黏膜皺襞持續存在并不斷增厚，再有肌肉組織進入，或在腎盂輸尿管連接部形成瓣膜樣的結構，則可形成梗阻。手術時，包含瓣膜的輸尿管部分必須切除。
(4)其他原因：導致腎盂輸尿管連接部內源性梗阻的其他原因尚包括：
①瓣膜樣的黏膜皺襞。
②胎兒期輸尿管扭曲折疊的持續存在。
③輸尿管起始段息肉：息肉一般不大，多位于腎盂輸尿管連接部或輸尿管的上段，可形成不全梗阻。患兒可出現血尿，或陣發性腹痛，在UPJO中發現的比率有升高之勢，從隨訪來看，術后少有復發。
2.外源性梗阻 外源性梗阻最常見的是支配腎下極皮質的迷走或副支血管壓迫腎盂輸尿管連接部，這支血管常在腎盂輸尿管連接部或輸尿管上端的前面穿過。由迷走血管導致的UPJO的發生率在15%～52%之間，在成人比較多見，小兒很少。迷走血管使輸尿管折疊成角，當腎盂充盈時可在腎盂輸尿管連接部和血管通過輸尿管處兩處形成梗阻，而被迷走血管牽拉折疊向上的輸尿管可以和腎盂之間形成筋膜粘連。輸尿管長期受壓可以導致缺血、纖維化以及狹窄，故盡管有人認為松解粘連，游離血管即可解除UPJO，但還是將病變梗阻的輸尿管切除為好。
3.繼發性梗阻 UPJO可由于嚴重的膀胱輸尿管反流引起，占其總數的10%左右。反流可引起輸尿管的扭曲、增粗、拉長，而因腎盂輸尿管連接部的位置相對固定，產生折疊、導致梗阻。同樣原理UPJO也由于膀胱輸尿管連接部梗阻引起。
UPJO患兒伴發對側腎臟畸形的幾率相當高，也包括其他一些先天性畸形。對側UPJO的發生率報告為10%～40%，其他可以為腎發育不良、多囊性腎病等。UPJO也可發生在重復腎的上半腎或下半腎，也可發生于馬蹄腎或異位腎。UPJO患者輕度膀胱輸尿管反流的發生率可達40%左右，其更多可能是尿路感染造成，可以自行消失。UPJO在Vater綜合征中的發生率為21%。