本病是一種變態反應所引起的皮膚病，發生于有過敏體質的患兒。反應原可為感染（主要為單純皰疹病毒、細菌、真菌感染），藥物（磺胺藥，抗生素特別是青霉素，抗驚厥藥物，鎮靜劑），食物（魚、蝦、蟹、牛奶、雞蛋），物理因素（冷、日光），某些疾病（自身免疫病）等。
約半數病例在發病前1～3周有原發病的歷史或服用藥物史。感染引起發病的潛伏期較藥物引起者潛伏期長。有的患兒的發病與慢性病灶感染，如扁桃腺炎、中耳炎、鼻旁竇炎、慢性附件炎等有關。有研究認為30%以上多形紅斑病是由皰疹病毒所致，并已通過試驗予以證實，即用單純皰疹病毒抗原進行皮內注射后，可引起本病的發生。有的患兒往往是磺胺制劑、解熱止痛藥、鎮靜安眠藥劑、抗生素等所引起的藥疹；有些是體內疾病的臨床表現之一，如風濕熱、傷寒、傳染性單核細胞增多癥及各種惡性腫瘤等均可伴發多形紅斑；部分患者的發生是吃用日常食物如魚肉、蛋等之后引起的；其他如X線照射、月經紊亂，妊娠等也可伴發。
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