目前認為VHL綜合征是由VHL基因的突變引起。VHL基因是一個抑癌基因，位于染色體3 P25區 ，編碼含有214氨基酸，分子量為30 ku的細胞蛋白。VHL編碼的蛋白參與構成一多蛋白復合體，可以負性調節低氧誘導的如血管內皮生長因子(VEGF) mRNA表達。VHL基因突變可造成該蛋白功能喪失，VEGF表達升高而發生富含血管的血管母細胞瘤。VHL基因突變在其它腫瘤發生中的機制尚未弄清。目前知道VHL基因不同位點的突變類型或稱基因類型導致疾病的不同表現型，新生血管生成是腫瘤發生、發展的必要條件，散發腎細胞癌中也有70%發生VHL基因突變或高甲基化抑制。VHL基因突變的人群攜帶率估計為3/10萬左右，外顯率接近100%。其遺傳特征為常染色體顯性方式，子女有50%機率發病，故對其子女也應嚴密隨訪。