理論上核酸疫苗也存在潛在的問題或者副作用。首先，雖然與宿主DNA同源重組的可能性很小，但隨機插入還是有可能的。雖然還沒有這個問題的定量數據，但是否誘導癌變仍然是一個關注的問題。其次，在不同抗原或不同物種DNA疫苗效價的不同。應正確評價人用疫苗在模型動物的效應。其三，機體免疫調節和效應機制有可能導致對抗原表達細胞的破壞，導致胞內抗原的釋放，激活自身免疫。其四，持續長時間的小劑量抗原的刺激可能導致免疫耐受，從而導致受者對抗原的無反應性。但至今為止的實踐中，尚未發現這些潛在的副作用。
