百憂解是和血漿蛋白結合性非常強的藥物（highly protein bound),因此用藥期間要注意其他與血漿蛋白結合的藥物，例如華法林（Warfarin）。 百憂解非常容易把其他與血漿蛋白結合的藥物從血漿蛋白上釋放出來，從而造成其他藥物在血液中濃度升高而中毒。例如把過多華法林從血漿蛋白上釋放出來，造成華法林濃度升高而出血不止，甚至危及生命。
百憂解是肝臟細胞色素 P450 （Cytochrome P450）抑制劑，因此要注意像華法林這種靠著肝臟代謝的藥物。它會增加這種藥物在血液中的濃度，從而容易造成藥物中毒。
這個藥不能和苯二氮卓類(benzodiazepine)藥物一起使用，會降低身體對苯二氮卓類藥物的清除。
這個藥要2-6周才能完全發生效應，并非僅僅是半衰期比較長的原因，還與這個藥物促進大腦中的腦海馬（hippocampus）部位的細胞增長有關。從理論上講，慢性的抑郁與腦海馬部位的細胞減少有關。
藥物劑量過大的話，會造成血清素綜合癥（serotonin syndrome），也就是血清素過量了，就會發燒，發抖，反射亢進，思維紊亂，焦慮，甚至產生幻覺。因此病人在服用這個藥的時候，最好注意病人是否還服用別的抗抑郁藥，例如單胺氧化酶抑制劑（MAOI），或者貫葉連翹（金絲桃） （St.John’s Wort），避免血清素過量。
更常見的是停藥癥狀。病人可能會由于這個藥的副作用而一下子停藥。一下子停藥的話，會使得血清素一下子變得太少而產生一種像得了流感一樣的癥狀，就是頭痛，疲勞，頭昏眼花，不安，焦慮，發抖，失眠，渾身酸痛等。病人會認為自己是得了流感了，而不會想到是突然停藥的問題。這種流感一般的不適，會持續14天左右。
抗抑郁作用一般在4周后才顯現出來。不宜與單胺氧化酶抑制劑合用。