p53穩定性的變化與其功能調解密切相關 ,嚴密調節p53的代謝穩定性對正常細胞的生長發育非常重要。p53為一段半衰期轉錄因子 , p53蛋白的轉換由泛素依賴的蛋白水解途徑調節[3]。本研究結果表明 ,p53N端與降解有關的片段不能與其轉錄活性片段相分離 ；抑制或破壞泛素蛋白酶體水解通路對轉錄反應無普遍作用 ,但可特異性抑制p53的轉錄反應。本研究非常有意義的發現是 ,在蛋白酶體抑制劑存在或泛素化途徑缺失時 , p53穩定性增強 ,細胞內p53蛋白水平增加 ,然而p53的轉錄活性卻降低。即泛素蛋白酶體水解途徑被抑制時 , p53的轉錄功能也受到破壞 ,說明p53的蛋白水解途徑對其轉錄反應是必須的 ,兩過程存在功能性聯系。此發現提示 ,泛素蛋白酶體調節的蛋白降解通路在p53轉錄中發揮重要的作用。以往研究中 ,在甲狀腺受體及雌激素調節的轉錄過程也發現同樣的規律。我們推測 ,至少在某些細胞內活性蛋白 ,泛素蛋白酶體水解通路在轉錄激活及基因表達調節中發揮重要的作用。該發現對于細胞生長、分化的調節及疾病的診治 ,如保留p53的活性 ,預防和治療腫瘤將具有重要的意義。
p53泛素蛋白水解過程與轉錄激活過程間的生化學聯系 ,還不甚清楚。研究支持以下的設想 ,某些細胞因子連接并參與這兩個過程。有研究表明轉錄輔助激活因子p3 0 0 /CBP在p53的轉錄反應中發揮重要的作用,而p3 0 0 /mdm2復合體還參與mdm2調節的p53降解反應 , p53、mdm2、p3 0 0C/H1特異性的相互作用為mdm2調節的p53轉換過程的重要步驟[1 3]。我們在近期研究中發現 ,p3 0 0通過連接泛素化和降解過程 ,在mdm2調節的p53轉換中發揮重要的作用[6]。上述結果提示 ,轉錄激活因子p3 0 0 /CBP在 p53泛素蛋白水解與轉錄激活過程的細胞內聯系中 ,具有重大意義。當然我們也 不能排除其它細胞因子如mdm2等在該過程中所起的作用 ,詳盡的分子機制有待于進一步的研究。