1. 注射用鹽酸曲馬多與選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），三環類抗抑郁劑（TCA），單胺氧化酶抑制劑（MAO），抗精神病藥物合用時能增加癲癇發作的危險性。
2. 與乙醇、鎮靜劑、鎮痛藥或其他精神藥物合用會引起急性中毒。
3. 注射用鹽酸曲馬多與中樞神經系統抑制劑（如地西泮）合用時應適當減量。
4. 與巴比妥類藥合用時可延長本品的作用時間。
5. 已證明注射用鹽酸曲馬多不能與下列注射劑配伍使用：雙氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。
6. 同時使用或用藥前使用酰胺咪嗪會導致鎮痛效果及藥物有效作用時間的降低。
7. 不建議與曲馬多激動劑/拮抗劑（如丁丙諾啡、納布啡、噴他佐辛）同時使用，因為這種情況下理論上會削弱純激動劑的鎮痛作用。
8. 有報道5-羥色胺綜合征的散發病例與曲馬多和其他5-羥色胺類藥物比如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一起使用有關。停用5-羥色胺能通常迅速改善。藥物治療依癥狀的性質和嚴重程度而定。
9. 曲馬多與香豆素衍生物（如華法林）一起使用要小心，因為有報道有些患者INR和淤斑會增多。